Síntese e avaliação da atividade tripanocida de novos azóis, derivados da β-lapachona

Abstract

Passados mais de 100 anos desde a sua descoberta, a doença de Chagas ainda representa um desafio para a humanidade, visto que o seu tratamento apresenta sérias lacunas. Além de não serem satisfatoriamente eficazes na fase crônica da doença, os fármacos utilizados mundo à fora para o seu tratamento, nifurtimox e benznidazol, ocasionam severos efeitos colaterais aos pacientes tratados com eles. Milhares de pessoas morrem por ano devido a essa doença, que atinge principalmente regiões tropicais, como o Brasil. No Brasil, apenas o benznidazol é autorizado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para o tratamento da doença de Chagas. Desta forma, a busca por novos fármacos mais eficientes para o tratamento da doença de Chagas é essencial. Neste sentido, os derivados da -lapachona têm se configurado como compostos promissores, em especial os derivados azólicos. A -lapachona é uma naftoquinona, encontrada em diversas espécies arbóreas e arbustivas da família Bignoniaceae, dentre elas, o ipê. Nas últimas décadas, diversos grupos de pesquisa, em especial no Brasil, têm se dedicado a síntese de derivados da -lapachona, para o combate a diversos patógenos, inclusive contra o Trypanosoma cruzi (T. cruzi), causador da doença de Chagas. Somando-se a estes esforços, na busca de novos agentes tripanocidas, neste trabalho foram sintetizados 26 derivados imidazólicos e 2 derivados oxazólicos da -lapachona, dos quais 21 são inéditos (compostos 8 a 26 e composto 28), além de um 2-amino-oxazol derivado da 1,10- fenantrolina-5,6-diona (27). Dentre os compostos sintetizados, 16 foram avaliados in vitro quanto a atividade tripanocida, além da -lapachona, contra as formas amastigota e tripomastigota do T. cruzi. Quatro dos compostos avaliados pela primeira vez (compostos 7, 10, 12 e 22) foram mais ativos do que a -lapachona contra a forma tripomastigota do parasita, nas condições testadas, dentre os quais, dois (compostos 7 e 22) também foram mais ativos do que o próprio fármaco de referência, o benznidazol. Contra a forma amastigota, três (22, 23 e 24) dos composto inéditos foram mais ativos do que a -lapachona, dos quais, dois (22 e 23) foram mais ativos do que o benznidazol. Também foi possível verificar que os compostos 22 e 23 maior seletividade para o parasita do que para as células do hospedeiro. O composto 22 teve o seu mecanismo de ação sob o parasita investigado, ficando constatado que a mitocôndria é o seu alvo principal de ação sobre o parasito, provocando seu inchaço e um aspecto de lavagem na organela; também foram verificadas alterações morfológicas nas estruturas das células do parasito. Por estas investigações, pôde-se verificar danos ocasionados nos complexos II, III e IV dos sistemas transportadores de elétrons mitocondriais. Além dos valorosos resultados de atividade tripanocida, este trabalho também possibilitou o desenvolvimento de um novo método de síntese do 2-amino-oxazól derivado da β-lapachona, o composto 24, e a melhoria das condições reacionais do 2-amino-imidazol derivado da β-lapachona, o composto 7.