Planejamento, síntese e avaliação antitumoral de derivados di-idropirimidinonas e imidazopiridinas derivadas de 3-ceto-cumarinas substituídas

Abstract

Câncer é um termo usado para doenças em que células anormais se dividem sem controle e são capazes de invadir outros tecidos, podendo se espalhar para lugares distantes no corpo através dos sistemas sanguíneos e linfáticos por um processo conhecido como metástase, sendo considerado pela Organização Mundial da Saúde um dos maiores problemas de saúde enfrentados pela humanidade neste século. Dentre as várias classes terapêuticas para o tratamento do câncer se encontram as cumarinas e imidazopiridinas, que são alvos de contínuas investigações de interesse biológico devido às suas propriedades farmacológicas e diferentes mecanismos de ação. Dessa forma, a presente tese propõe o planejamento, a síntese de uma série de análogos di-idropirimidinônicos ao monastrol, a determinação da via mecanística reacional, visto que sua obtenção passa por uma reação tricomponente de Biginelli, e sua avaliação biológica. O planejamento, síntese, caracterização e avaliação antiproliferativa de novas imidazopirinas também é foco deste trabalho. As séries aqui descritas foram planejadas através de hibridação molecular do núcleo di-idropirimidinona ou imidazopirina com a subunidade cumarínica. Ambos os núcleos são comprovadamente ativos sobre linhagens de células tumorais. Portanto este trabalho tem como objetivo estudar o processo de síntese das séries planejadas, seu escopo reacional e avaliar suas propriedades antiproliferativas. As séries foram sintetizadas através de reações clássicas de química orgânica. Todas as séries foram caracterizadas por métodos físicos e químicos de análise. Este é o primeiro relato provando por EM-IE e cálculos teóricos que o núcleo cumarínico e o seu mecanismo reacional multicomponente curiosamente passa através de um intermediário de Knoevenagel, que foi considerado improvável pela literatura. As bibliotecas de novos compostos foram obtidas com rendimentos de baixos a excelentes (23-96%), tendo sua estrutura final confirmada, também, por estudos de difração de raios-X. Dentre as di-idropirimidinonas as que se mostram mais ativas frente a célula tumoral PC-3 foram as que possuem um grupo dietilamino da posição 7 da cumarina (CI50 = 3,28 μM) e as com mais semelhança estrutural com o monastrol (CI50 = 8,89 μM), a maioria das substancias testadas foram mais ativas que o monastrol (CI50 = 22,02 μM). E dentre as imidazopiridinas esse perfil de substituição também é o mais ativo (CI50 = 2,07 μM frente a célula B16-F10), sendo dez vezes mais seletiva para a referida célula em comparação a células saudáveis. Pode-se observar então uma análise de relação estrutura atividade muito interessante e compostos promissores em potência e seletividade