Síntese e avaliação farmacológica de novas 3-(imidazo[1,2-α]piridinas)-cumarinas planejadas para o tratamento da Doença de Alzheimer

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva que possui uma patogênese complexa, induzindo a perda de memória e distúrbios cognitivos, que geralmente se apresenta na terceira idade. As cumarinas e imidazopiridinas (IM) são classes de compostos com ampla atuação farmacológica e existem diversos estudos promissores relacionados ao tratamento da DA, atuando em vários alvos como acetilcolinesterase (AChE), butirilcolinesterase (BuChE), agregação de placas β-amilóides (Aβ) e entre outros. Assim, o objetivo geral deste trabalho é a síntese de novas 3-(imidazo[1,2-α]piridin-2-il)-cumarinas, com base em trocas clássicas de bioisosterismo de grupos 4-(dimetilamino)fenila por imidazopiridinas (IM) como possíveis inibidores de colinesterases para o tratamento da DA. A primeira série originou-se pela síntese das 3-(imidazo[1,2-a]piridinas)-cumarinas (66a-d) envolvendo 5 etapas reacionais: síntese das 3-acetil-cumarinas (67a-c) (rendimento de 70% a 90%) (etapa 1), α-bromação das 3-acetil-cumarinas (rendimento de 51 a 73%) (etapa 2), formação do núcleo da IM (etapa 3) (rendimento de 64 a 69%), alquilação das IMs com conversões de 74% a 88% (etapa 4) e, por fim, a etapa de aminação com a formação dos compostos finais (66a-d). A segunda série veio da síntese de 3-(imidazo[1,2-α]piridinas-9'-etilcarboxilato)-cumarinas, envolvendo etapas de condensação Knoevenagel para formação de compostos com núcleo cumarínico (89) (rendimento de 86%), O-alquilação (93a-d) (rendimentos de 30 a 74%), formação do núcleo das IMs (102a-d) (rendimentos de 42 a 74%) e aminação (103a-d) (rendimentos de 31% a 79%). Screening inicial a uma concentração fixa de 30 μM, para dois compostos finais 66b e 103b, demonstrou uma inibição enzimática de aproximadamente 91,7% (AChE) / 92,4% (BuChE) e 98,1% (AChE) / 88,6%(BuChE), respectivamente. Além da atividade foram realizados estudos in sílico de modelagem molecular e parâmetros ADME. Com base nesses resultados preliminares, novos compostos estão sendo sintetizados, e o CI50 e a cinética enzimática frente as colinesterases serão determinadas.