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Identificação de ligantes alostéricos da polimerase do vírus da dengue usando estratégias de SBDD e FBDD

2026-01-13T06:01:39Z

Título: Identificação de ligantes alostéricos da polimerase do vírus da dengue usando estratégias de SBDD e FBDD Autor: Louzada, Sarah Hessing Resumo: A dengue é uma arbovirose endêmica em regiões tropicais e subtropicais, cuja incidência tem se intensificado nas últimas décadas, especialmente devido às mudanças climáticas, representando um sério problema de saúde pública, agravado pela ausência de antivirais específicos licenciados. A proteína não estrutural 5 (NS5), uma polimerase de RNA dependente de RNA (RdRp) essencial na replicação viral, é altamente conservada entre sorotipos e sem homólogos em humanos, o que a torna um alvo estratégico para o desenvolvimento de fármacos. Neste trabalho, aplicou-se uma abordagem de triagem virtual baseada em estrutura por docagem, visando à identificação de ligantes do sítio alostérico N da NS5. Foi utilizada uma quimioteca inédita, não comercial, composta por 657 compostos derivados de dissertações e teses do Programa de Pós-Graduação em Química da UFRRJ. A triagem foi conduzida com o programa GOLD 2023.2.0, função de pontuação ChemPLP, utilizando a técnica de docagem em conjunto. As pontuações obtidas foram normalizadas por massa molecular e área superficial, a fim de selecionar fragmentos (massa<300 Da) e por √N (número de átomos diferentes de hidrogênios), a fim de reduzir viés relacionado ao tamanho molecular. Foram selecionados 23 compostos, sendo 17 fragmentos e 5 moléculas maiores. O ácido cinâmico, melhor fragmento no critério massa, foi otimizado por técnicas de crescimento de fragmentos, gerando o ligante ácido (E)-3-(3-(2-carboxivinil)fenoxi)benzóico como o derivado mais promissor. Os compostos maiores destacaram-se por estabelecer interações relevantes com resíduos-chave do sítio, como Arg729, Thr794, Trp795 e His800, incluindo ligações de hidrogênio e interações cátion–π. As entalpias de interação foram estimadas com o método semiempírico PM7 (MOPAC2016), considerando solvente implícito, revelando valores de até -96 kcal/mol para o ácido (E)-3-(3- (2-carboxivinil)fenoxi)benzóico, o que supera o valor dos inibidores de referência. Entre os compostos maiores, dois atendem integralmente à regra dos cinco de Lipinski, sugerindo potencial para administração oral e previsão de toxicidade comparável ou melhor à dos inibidores de referência. Nesse contexto, destaca-se a série PPGQ2000701. A otimização dos fragmentos também levou a melhora do perfil farmacocinético, eliminando a previsão de interação com CYPs. Os resultados indicam que compostos da quimioteca do PPGQ-UFRRJ são bons candidatos a inibidores da NS5 do DENV e estruturas iniciais promissoras para o planejamento de fármacos. Além disso, as técnicas de design de fármacos baseada em fragmentos (FBDD) se mostraram eficazes em melhorar os perfis preditos de interação e farmacocinético dos ligantes.

Isolamento e identificação dos constituintes das folhas de Nectandra membranacea (Spreng.) Hassler

2026-01-28T18:22:48Z

Título: Isolamento e identificação dos constituintes das folhas de Nectandra membranacea (Spreng.) Hassler Autor: Moura, Cristina Cherly de Resumo: O presente trabalho relata o estudo químico das folhas de um espécime de Nectandra membramacea (Spreng.) Hasssler; a planta foi coletada no topo da serra do Camorim (Maciço da Pedra branca), município do Rio de Janeiro em fevereiro de 1997, e registrada no herbário da FEEMA sob o nº 85743-8 e classificada pelo botânico Dr. Rogério R. de Oliveira.

Novas quinolinas acilguanidínicas planejadas como inibidores seletivos de butirilcolinesterase

2025-11-04T05:17:41Z

Título: Novas quinolinas acilguanidínicas planejadas como inibidores seletivos de butirilcolinesterase Autor: Santos, Mayara Carla dos Resumo: A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva, caracterizada pela deficiência de neurônios colinérgicos intactos. A butirilcolinesterase (BuChE) e a acetilcolinesterase (AChE) são enzimas do sistema nervoso que catalisam a hidrólise da acetilcolina (ACh), diminuindo os níveis do neurotransmissor e finalizando a comunicação entre as células nervosas. A AChE é ainda o principal alvo terapêutico para o tratamento da DA, no entanto estudos sugerem importante papel da BuChE na hidrólise da ACh em estágios mais avançados da DA, sendo os inibidores seletivos de BuChE vislumbrados como potenciais candidatos para o tratamento desta doença. Este trabalho descreve uma nova série de acilguanidinas quinolínicas (59-62A-D; 63-66A-D) planejadas como inibidores seletivos de BuChE. O planejamento estrutural se baseou nas acilguanidinas indólicas e bromopirrólicas descritas previamente por nosso grupo, as quais se mostraram inibidores seletivos de BuChE. Nos novos derivados o farmacóforo acilguanidina foi mantido e, através do bioisosterismo, propomos a troca do heterociclo principal pelo núcleo quinolínico com diferentes padrões de substituição na posição dois do heterociclo central. A síntese dos compostos se baseou na obtenção dos intermediários-chave terc- butil((metiltio)(quinolina-4-carboxamido) metileno) carbamatos (58a-d) para posterior condensação com as aminas de interesse (A-D) e subsequente reação em meio ácido para remoção do grupo de proteção (N-Boc). Foram sintetizados 20 compostos originais, entre acilguanidinas protegidas (59-62-A-D) e desprotegidas (63-66-A-D), caracterizados por RMN1H e RMN13C. As acilguanidinas desprotegidas fenil-quinolínicas (64A-D) foram idendificadas como inibidores seletivos enzima BuChE (CI50 entre 7 e 12 μM). As duas acilguanidinas com menores valores de CI50 para inibição da BuChE (64C-D) foram avaliadas quanto ao seu perfil antioxidante no modelo do DPPH mas não apresentaram atividade na concentração utilizada (100μM). Estudos de ancoramento molecular possibilitaram a compreensão dos possíveis modos de interação dos compostos ativos com a BuChE e a predição in silico das propriedades ADME e druglike sugere que as novas acilguanidinas quinolínicas tem bom perfil farmacocinético.

Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de bases de mannich derivadas da lausona: potenciais agentes antimaláricos e anticolinesterásicos.

2025-10-29T05:07:50Z

Título: Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de bases de mannich derivadas da lausona: potenciais agentes antimaláricos e anticolinesterásicos. Autor: Souza, Bruna Caroline Esteves de Resumo: Esta dissertação aborda duas doenças: malária e doença de Alzheimer. A malária, causada por protozoários Plasmodium, é um grave problema de saúde devido à crescente resistência dos parasitas aos antimaláricos, como atovaquona, que inibe o complexo III da cadeia respiratória. A doença de Alzheimer é uma neurodegeneração que compromete a cognição mental e é tratada com fármacos que aumentam os níveis de neurotransmissores, como donepezila, um inibidor de colinesterase que eleva os níveis de acetilcolina. A lausona, uma naftoquinona extraída das plantas Lawsonia inermis (hena) e Eichhornia crassipes (jacinto-de- água), usada na reação multicomponente de Mannich para sintetizar bases de Mannich com potencial antimalárico e inibidor de colinesterase, abrindo novas perspectivas para o desenvolvimento de fármacos por uma abordagem sintética simples e econômica. A atovaquona e a donepezila foram referências para planejar 16 bases de Mannich derivadas da lausona, com base em estudos in silico de docking. Três estratégias de planejamento foram utilizadas: bioisosterismo, homologação e simplificação molecular. As bases de Mannich foram divididas em duas séries: monoaminas alifáticas não cíclicas (BS1 - BS11) e diaminas bicíclicas (BS12 - BS16). A série de diaminas bicíclicas (BS12 - BS16) apresenta semelhança com aminonaftoquinonas bioissteras da donepezila, mantendo a subunidade benzilpiperidina e substituindo o esqueleto central por naftoquinona. Monoaminas alifáticas não cíclicas (BS3, BS9 e BS10) também se assemelham a base de Mannich avaliadas para inibição de colinesterase. As bases de Mannich (BS1 - BS16) foram sintetizadas pela reação multicomponente de Mannich com a lausona, três aldeídos (formaldeído, acetaldeído e benzaldeído) e aminas distintas, seguida de purificação por recristalização, com rendimentos de 30 a 90%. Para melhorar a solubilidade, foram convertidas em cloridratos, com pureza confirmada por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE), resultando em monocloridratos BS1.HCl – BS12.HCl (LaDMol365 – LaDMol377) e dicloridrato BS13.2HCl (LaDMol377). As estruturas foram confirmadas por Espectrometria de Massas e RMN (1H e 13C). Estudos in sílico das propriedades farmacocinéticas foram realizados. A atividade antimalárica de BS1.HCl – BS12.HCl (LaDMol365 – LaDMol377) está em andamento, com os resultados a serem publicados. Ensaios de inibição de colinesterase (AChE e BChE) em concentração única de 30 μM mostraram que BS13.2HCl (LaDMol377) e BS9.HCl (LaDMol374) apresentaram perfil promissor para inibição de AChE, incentivando a continuidade dos estudos enzimáticos.