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Efeitos do hidrato de morina sobre o desenvolvimento e metabolismo de aedes aegypti.

2026-02-06T17:31:39Z

Título: Efeitos do hidrato de morina sobre o desenvolvimento e metabolismo de aedes aegypti. Autor: Santos, Luan Valim dos Resumo: Aedes aegypti é o principal vetor de arboviroses de grande impacto em saúde pública, como dengue, zika, chikungunya e febre Mayaro, sendo capaz de adaptar-se a diferentes ambientes e desenvolver resistência a inseticidas sintéticos. Nesse cenário, compostos naturais como os flavonoides como alternativas no manejo integrado de vetores. O hidrato de morina, flavonol de origem vegetal, tem sido estudado por suas propriedades farmacológicas, mas pouco se conhece sobre sua ação em insetos vetores. O objetivo deste trabalho foi avaliar de forma integrada os efeitos do hidrato de morina sobre o metabolismo energético e parâmetros biológicos de A. aegypti, com enfoque na sobrevivência, no desenvolvimento, na fertilidade e na suscetibilidade vetorial. Para isso, foram conduzidos ensaios laboratoriais com larvas expostas ao composto em diferentes concentrações e condições nutricionais, sendo avaliados crescimento, sobrevivência, reservas energéticas, perfil bioquímico e metabolômico, além de ensaios de infecção com vírus Mayaro e análises complementares de toxicidade em mamíferos. Os resultados mostraram que o hidrato de morina provoca mortalidade larval dependente da dose, retarda o desenvolvimento e reduz a fertilidade de fêmeas emergidas, mesmo quando a exposição ocorre apenas em estágios juvenis. Observou-se depleção significativa de lipídios, carboidratos e proteínas, associada a alterações em vias metabólicas e indução de estresse oxidativo, configurando um estado fisiológico semelhante ao jejum. Essa perturbação energética repercutiu na fase adulta, comprometendo a reprodução e reduzindo a suscetibilidade vetorial para o vírus Mayaro. Além disso, os testes em camundongos demonstraram ausência de efeitos tóxicos relevantes, reforçando o potencial seletivo e ambientalmente seguro do composto. Em conjunto, os achados revelam que o hidrato de morina atua como um modulador metabólico multifuncional, capaz de comprometer simultaneamente sobrevivência, metabolismo, desenvolvimento e reprodução de A. aegypti, configurando uma alternativa promissora para o desenvolvimento de novas estratégias de controle sustentáveis e seletivos.

Hibridação molecular e dimerização de farmacóforos como estratégias no planejamento de novos fármacos para o tratamento de infecções causadas por tripanossomatídeos

2026-02-03T15:45:24Z

Título: Hibridação molecular e dimerização de farmacóforos como estratégias no planejamento de novos fármacos para o tratamento de infecções causadas por tripanossomatídeos Autor: Velez, Afonso Santine Magalhães Mesquita Resumo: As doenças causadas por protozoários tripanossomatídeos têm grande impacto na saúde pública em diferentes regiões do planeta e, até o momento, não dispõem de tratamentos adequados que garantam o bem-estar e a segurança dos pacientes durante os longos períodos de tratamento. Estando majoritariamente presente no continente americano, a doença de Chagas(tripanossomíase americana), causada pelo protozoário hemoflagelado Trypanosoma cruzi, afeta mais de 7 milhões de pessoas em todo o mundo. No continente africano, a doença do sono (trirpanossomíase humana africana), causada pelo Trypanosoma brucei, é um problema atual, visto que a mortalidade desta doença ocorre se não tratada no início de seus sintomas. No continente africano, mais de 55 milhões de pessoas vivem expostas em áreas endêmicas, em risco real de infecção. Considerando a demanda por desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para o tratamento dessas doenças, esse trabalho tem como foco principal o planejamento racional de novas moléculas por meio de duas abordagens distintas. No capítulo 1, trata-se do planejamento de moléculas híbridas, explorando o potencial de derivados sintéticos da amida natural piperina, extraídos dos frutos secos de Piper nigrum, juntamente com grupos farmacofóricos presentes em fármacos comerciais com atividade antiparasitária conhecida, como nitroimidazóis (presentes e responsáveis pela atividade antiparasitária dos fármacos benznidazol, megazol e metronidazol). Todas as moléculas sintetizadas foram avaliadas frente às principais formas morfológicas do T. cruzi, especialmente as formas amastigotas (cepa Tulahuen C2C4-LacZ), bem como frente ao T. brucei, e quanto à sua citotoxicidade em diferentes células de mamíferos. Além dos cálculos de docagem molecular, foram conduzidos cálculos em modelos enzimáticos de TcSDH e de 14DM de T. cruzi para investigar a capacidade inibitória da nova série de ligantes híbridos. Além da hibridação molecular, no Capítulo 2 realizou-se o planejamento racional de compostos diméricos inspirados unicamente no núcleo farmacofórico do benznidazol (2- nitroimidazol), gerados por meio de simples N-alquilações com agentes alquilantes bidentados, o que se mostrou uma estratégia promissora. A avaliação biológica demonstrou que todos os compostos dímeros foram ativos contra formas amastigotas de Trypanosoma cruzi (Tulahuen C2C4-LacZ). Notavelmente, os dímeros de cadeia mais longa exibiram potência notável (CI50 < 1,0 μM); isso confirmou que sua atividade anti- T. cruzi é dependente do tamanho da cadeia metilênica espaçadora, uma vez que os híbridos de cadeia mais longa interagem melhor com a nitroredutase do T. cruzi (TcNTR), que atua na ativação metabólica desses nitroimidazóis (pró-farmacos) no interior da célula do parasito. Esses compostos também mostraram atividade significativa contra T. b. brucei (T. b. brucei 427) e citotoxicidade muito baixa em células de mamíferos, destacando sua seletividade, especialmente em relação aos dímeros de cadeia mais longa. Esses grupos farmacofóricos nitroimidazólicos são de fundamental importância na terapia dessas doenças antiparasitárias, que, apesar de sua baixa eficácia, é uma das poucas que ainda conseguem ter êxito em alguma etapa do tratamento. Todos os compostos de ambas as séries foram caracterizados por IV, RMN 1H e 13C, bem como HRMS. Esse estudo em sua totalidade visa trazer à luz um melhor entendimento do seu funcionamento frente aos diferentes parasitos e hospedeiros, em diferentes abordagens, a fim de promover um melhoramento em sua aplicação nas estruturas de novos candidatos a fármacos, ajudando a desmistificar sua aplicação no desenvolvimento de novos candidatos a protótipos de moléculas com atividade frente a doenças infecciosas parasitárias.

Síntese e Avaliação Biológica de Compostos Mesoiônicos, Chalconas-Tiossemicarbazonas e Ftalazinonas

2025-11-28T05:17:54Z

Título: Síntese e Avaliação Biológica de Compostos Mesoiônicos, Chalconas-Tiossemicarbazonas e Ftalazinonas Autor: Barbosa, Igor Resendes Resumo: Nesta tese, diferentes classes de compostos foram desenvolvidas, caracterizadas e avaliadas quanto a sua atividade frente a doenças inflamatórias, virais e neoplásicas. No primeiro capítulo, híbridos sulfonamidas-sidnonas foram preparados e investigados quanto à sua atividade anti-inflamatória e antiviral. Foram capazes de reduzir a inflamação em modelo animal de lesão pulmonar aguda e inibiram a replicação do SARS-CoV-2 em células Calu-3, exibindo baixa citotoxicidade contra células não infectadas. A caracterização dos compostos foi conduzida por técnicas espectroscópicas de rotina (IV, RMN de 1H e 13C), espectrometria de massas de alta resolução, difração de raios-x e CLAE. Estudos in sílico sugerem que, de maneira geral, a classe possuí propriedades farmacocinéticas adequadas e as moléculas podem ser consideradas como bons protótipos de fármacos. Estudos físico-químicos revelaram que essas substâncias interagem fortemente com a albumina sérica humana, o que pode ocasionar longo tempo de retenção na corrente sanguínea. No segundo capítulo, foram investigadas substâncias com potencial atividade antitumoral. Inicialmente, 25 tiossemicarbazonas derivadas de chalconas e azachalconas foram sintetizadas e oito delas foram testadas contra células derivadas de hepatocarcinoma humano (Huh-7), destacando-se os derivados de azachalconas pela elevada potência – IC50 em nanomolar –, associada a complexação com íons cobre no meio celular. Na sequência, um complexo de zinco obtido a partir de uma chalcona-tiossemicarbazona foi preparado e avaliado contra células de leucemia/linfoma de células T do adulto (ATLL), causando apoptose, sem associação aparente com a geração de espécies reativas de oxigênio. Em seguida, uma série de ftalazinonas foi investigada contra células Huh-7. Uma delas, um híbrido ftalazinona-feniltiazol (A3), mostrou atividade promissora, afetando a função mitocondrial das células tratadas. Docagem molecular e cálculos semi-empíricos indicam que essa substância é capaz de interagir com a proteína pró-apoptótica Bax, sugerindo um possível mecanismo de ação para a A3. Por fim, o sal mesoiônico MI-D foi avaliado pela primeira vez em células de glioblastoma humano, tendo apresentado resultados relevantes.

Otimização Estrutural de 7-((piperidin-1-il)alcoxi)-cumarinas: Homologação e Construção de Heterociclos Miméticos Visando o Desenvolvimento de Novos Inibidores Mistos de Colinesterases

2025-10-04T05:07:46Z

Título: Otimização Estrutural de 7-((piperidin-1-il)alcoxi)-cumarinas: Homologação e Construção de Heterociclos Miméticos Visando o Desenvolvimento de Novos Inibidores Mistos de Colinesterases Autor: Nadur, Nathalia Fonseca Resumo: A Doença de Alzheimer (DA) caracteriza-se por ser um distúrbio neurodegenerativo progressivo e irreversível de memória e outras funções cognitivas, afetando o funcionamento ocupacional e social. O uso de compostos envolvendo ligantes multialvo (MTDLs), como inibidores mistos da enzima acetilcolinesterase (AChE) que atuam inibindo indiretamente a agregação do β-amiloide (Aβ) ou que combinem a inibição das colinesterases (ChEs) com outros mecanismos de ação vem sendo apontado como de grande valia para o tratamento da DA devido à possibolidade de se modular simultaneamente alvos que contribuem para a instalação e manutenção da doença. Recentemente, nosso grupo de trabalho (LaDMol-QM) descreveu duas classes de cumarinas (24 e 25a-b) que possuíam atividade inibitória mista, atuando no sítio catalítico (CAS) e periférico (PAS) ao mesmo tempo, com valores de CI50 de até 20 nM sobre a AChE e seletividades de até 354 vezes sobre a butirilcolinesterase (BChE). Tendo como base o mapa farmacofórico dessas séries, este trabalho tem como objetivo geral o planejamento, síntese e a avaliação farmacológica de uma série de benzil-triazol-cumarinas e de heterocíclos miméticos de cumarinas como possíveis agentes inibidores da enzima AChE de forma mista. Foram propostas três séries, sendo a primeira uma otimização da série triazol- cumarina, com a síntese de novos derivados benzílicos (série A), e as séries com os heterociclos miméticos quinolinona (série B) e aminoquinazolina (série C). A síntese da série A, homóloga superior da série 25, foi concluída após dez etapas sintéticas, levando a obtenção de dez novos derivados da série triazol-cumarina (26a-j), em que todos os compostos foram capazes de inibir a AChE com valores de CI50 variando de 4,2 a 103,8 nM e seletividades de até 685 vezes frente a BChE. O estudo de ancoramento molecular mostrou consistência com os resultados do estudo de cinética enzimática de compostos triazol-cumarínicos, que os classifica como inibição do tipo mista. O potencial multialvo da série A foi evidenciado pelos resultados obtidos frente a hH3R, MAO-A e MAO-B. A síntese da série B, bioisóstero clássico da série 24, foi concluída após seis etapas sintéticas, levando a obtenção de sete novos derivados da quinolinona (58a-g), que demonstraram um perfil de inibição dual das colinesterases (ChEs). Os estudos de ancoramento molecular permitiram elucidar os distintos mecanismos de inibição observados para os derivados da série B. A síntese da série C, bioisóstero não-clássico da série 24, foi realizada de forma convergente após a obtenção dos dois principais blocos de construção reacional, do fenol-2-aminoquinazolina e do cloridrato de cloroalquil piperidina, levando a obtenção de dois novos derivados da série aminoquinazolina (67a-b), que demonstraram ser capazes de inibir a BChE de forma seletiva. O estudo de ancoramento molecular mostrou consistência com os resultados do estudo de cinética enzimática, que os classifica como inibição do tipo mista.