http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/8902 Fri, 06 Nov 2026 00:22:07 GMT 2026-11-06T00:22:07Z http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/26802 Título: Influência da perexilina no metabolismo energético de Leishmania amazonensis Autor: Silva, Larissa dos Reis da Resumo: As leishmanioses fazem parte de um grupo de doenças classificadas como doenças tropicais negligenciadas pela Organização Mundial da Saúde. É estimado que mais de 1 bilhão de pessoas vivam em áreas endêmicas e sofrem o risco de infecção. Apesar da disponibilidade de tratamentos, alguns desafios se impõem ao paciente, como por exemplo, elevada toxicidade, administração por vias injetáveis, em sua grande maioria, e o surgimento de cepas resistentes que ocasionam em baixa eficácia. Dessa forma, a busca por novos fármacos que preencham essas lacunas é necessária. Nesse contexto, a perexilina surge como promissor candidato ao processo de reposicionamento de fármacos para o tratamento das leishmanioses. Tal composto já foi descrito na literatura em análise in vitro contra parasitos de Schistosoma mansoni e com efeito antitumoral. Desse modo, o objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos da perexilina no metabolismo energético de L. amazonensis. Os resultados mostram que o composto induziu toxicidade em formas promastigotas com IC50 de 6,3 μM em 24 h pelo ensaio de MTT. Nessas mesmas condições de tempo e concentração, houve uma diminuição significativa no potencial de membrana mitocondrial, sem comprometimento aparente da capacidade máxima mitocondrial. Além disso, a perexilina apresenta um efeito citostático, com IC50 de 1,69 μM em 96 h pelo ensaio de curva de crescimento. Os dados também mostraram aumento da produção de espécies reativas de oxigênio concomitante ao aumento das concentrações de perexilina. A desregulação dos níveis de ATP e a liberação da enzima lactato desidrogenase (LDH) na presença de 10 μM de perexilina são compatíveis com processos de morte celular. Além disso, tanto por métodos quantitativos quanto qualitativos, foi possível observar aumento de corpos lipídicos acumulados pelos parasitos tratados com perexilina em 48 h. Assim, a hipótese levantada é que, inicialmente, o efeito antileishmania da perexilina esteja relacionado com um impacto no metabolismo energético dos parasitos, porém, exposições em tempo e concentrações maiores podem resultar em processos de morte celular. Fri, 14 Aug 2026 00:00:00 GMT http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/26802 2026-08-14T00:00:00Z http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/26776 Título: Arquitetura multifacetada em CADD integrando modelagem estatístico-estrutural e aprendizagem de máquina para predição da atividade modulatória de receptores NMDA Autor: Rocha, Vinícius Nunes da Resumo: Esta tese propõe uma arquitetura multifacetada de planejamento de fármacos auxiliado por computador (CADD), integrando modelagem estatístico-estrutural e aprendizagem de máquina para classificar ligantes segundo um critério operacional de afinidade de ligação no receptor NMDA/GluN1–GluN2B. Considerando a relevância glutamatérgica do receptor NMDA em transtornos neurológicos, incluindo o transtorno de humor bipolar, o estudo concentra-se no sítio alostérico GluN1–GluN2B descrito para antagonistas e moduladores alostéricos negativos. A afinidade de ligação (Ki) foi utilizada como principal base experimental para a rotulagem, interpretada em conjunto com o contexto estrutural e farmacológico dos ligantes de referên- cia, sem ser tomada isoladamente como medida de função agonista, antagonista, de modulação alostérica negativa (NAM) ou de modulação alostérica positiva (PAM). O fluxo metodológico combinou curadoria química, padronização estrutural, docagem/redocagem molecular, extração de descritores físico-químicos, componentes da função de pontuação e fingerprints de intera- ção ligante–proteína, análise de coocorrências, perfis probabilísticos e modelagem de relações quantitativas estrutura–atividade (QSAR) por aprendizagem de máquina (ML), compondo uma matriz com 320 ligantes experimentais e 57 covariáveis. Modelos perceptron multicamadas (MLP), máquina de vetores de suporte (SVM) e eXtreme Gradient Boosting (XGBoost) foram treinados e comparados; o MLP foi descartado por sobreajuste, enquanto SVM e XGBoost apresentaram desempenho retrospectivo mais estável na validação cruzada interna e na avali- ação do conjunto retido. A triagem virtual é discutida em caráter prospectivo, de modo que os modelos selecionados possam ser futuramente aplicados a quimiotecas curadas e descritas pelo mesmo protocolo químico-computacional. Os resultados documentam a rastreabilidade do fluxo e indicam que a integração entre análise estatística, representação estrutural, mineração de interações e modelagem preditiva pode apoiar a priorização racional de ligantes candidatos antes de filtros de absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade (ADME–Tox) e validação experimental prospectiva. Tue, 07 Jul 2026 00:00:00 GMT http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/26776 2026-07-07T00:00:00Z http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/26626 Título: Estudo químico e biológico da geoprópolis de melipona mondury e síntese de chalconas análogas: isolamento, caracterização e relação estrutura–atividade Autor: Santos, Rafael Ferreira dos Resumo: Este trabalho teve como objetivo investigar o potencial biológico de produtos naturais e compostos sintéticos bioativos, integrando estudos fitoquímicos, biológicos e de planejamento racional de moléculas, sendo desenvolvido em duas frentes complementares. Na primeira etapa, avaliou-se a geoprópolis produzida pela abelha sem ferrão Melipona mondury, coletada no Bosque da Barra (estado do Rio de Janeiro), uma matriz natural complexa e ainda pouco explorada. O extrato etanólico de geoprópolis e suas frações semipurificadas apresentaram atividade antioxidante relevante (CI50 entre 54,41 e 158,86 μg·mL−1), atividade antifúngica moderada frente a Candida albicans e Sporothrix brasiliensis, citotoxicidade moderada apenas para a fração diclorometânica frente a células HeLa e expressiva atividade tripanocida contra Trypanosoma cruzi (CI50 entre 4,54 e 53,02 μg·mL−1), sendo esta a fração menos tóxica para células de mamíferos. O fracionamento cromatográfico permitiu o isolamento de flavanonas C- metiladas inéditas na matriz, identificadas como (2S)-estrobopinina e (2S)-criptostrobina, além da flavanona dimetilada (2S)-desmetoximateucinol e dos sesterpenos epímeros 4R- e 4S- ficifolidionas, todas reportadas pela primeira vez em uma geoprópolis brasileira, com atividades biológicas avaliadas experimentalmente e complementadas por estudos de docagem molecular para a atividade antiparasitária. Na segunda etapa, foram realizados o planejamento racional, a síntese e a avaliação biológica de chalconas e diidrochalconas, utilizando a reação de Claisen– Schmidt, visando à investigação das relações estrutura–atividade com foco na atividade antiproliferativa. As chalconas apresentaram maior atividade citotóxica em comparação às diidrochalconas, especialmente frente à linhagem de câncer de cólon CT26, na qual a chalcona CHA-I apresentou CI50 de 9,24 ± 2,09 μM, evidenciando a importância do sistema α,β- insaturado, enquanto a introdução de grupos metila nas diidrochalconas contribuiu para o aumento da atividade antiproliferativa. Adicionalmente, foram sintetizadas chalconas O- preniladas inéditas, visando ampliar o escopo estrutural e o potencial biológico desses compostos. Em conjunto, os resultados demonstram que a geoprópolis de Melipona mondury e as chalconas sintéticas constituem fontes promissoras de compostos bioativos, reforçando a relevância de abordagens integradas no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. Thu, 22 Jan 2026 00:00:00 GMT http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/26626 2026-01-22T00:00:00Z http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/26578 Título: O Papel de inibidores de NADPH oxidases sobre as atividades da ferro redutase de leishmania amazonensis (LFR1) e sua possível influência na diferenciação e infectividade do parasito. Autor: Cardoso, Bárbara de Souza Resumo: A espécie Leishmania amazonensis ocorre em várias partes do Brasil e é o agente causador das leishmanioses cutâneas, transmitidas por insetos vetores flebotomíneos para hospedeiros vertebrados. Durante o ciclo de vida do parasito, há uma alternância entre as formas promastigotas, presentes no vetor, e as formas amastigotas infectivas intracelulares, que surgem da diferenciação dos promastigotas metacíclicos no hospedeiro mamífero. Recentemente, foi descrito que a enzima ferro redutase (LFR1) de L. amazonensis, quando ativada por heme, também pode atuar como uma NADPH oxidase (NOX). Esta enzima bifuncional parece estar envolvida no processo de diferenciação do parasito e pode constituir um novo alvo farmacológico. As NOXs estão envolvidas em várias patologias como câncer, doenças cardíacas e neurodegenerativas e, portanto, há uma busca intensa por fármacos que inibam a atividade dessas enzimas. Alguns desses inibidores estão disponíveis comercialmente, como o Setanaxib, GKT136901 e VAS2870. Nesse contexto, a fim de investigar o funcionamento da LFR1 como alvo para a terapia medicamentosa contra as leishmanioses, este estudo avaliou o efeito desses inibidores nas atividades da LFR1 de L. amazonensis e verificou seus efeitos na proliferação, diferenciação e infectividade dos parasitos. Além disso, o foi conduzida uma análise in silico, que avaliou o possível sítio de interação desses compostos na LFR1. Resultados preliminares usando o reagente Amplex Red® para medir a produção de H2O2 heme- dependente mostraram o Setanaxib a 15 μM, GKT136901 a 2,5 μM e o VAS2870 em concentrações tão baixas quanto 1 μM foram capazes de abolir totalmente a atividade NOX da LFR1. O efeito citotóxico desses inibidores contra formas promastigotas também foi avaliado através do teste MTT, em que somente o VAS2870 exibiu efeito tóxico, mostrando perda de 25% e 90% da viabilidade celular na presença de 10 μM do inibidor, após 24h e 72h, respectivamente. Na atividade ferro-redutásica da LFR1, medida através de método colorimétrico com o reagente K3Fe(CN)6, o promissor inibidor VAS2870 a 1 μM não mostrou efeito inibitório significativo, porém inibiu essa atividade em concentrações acima de 5 μM. A análise in silico, que visou demonstrar a possível interação entre o VAS2870 com o domínio desidrogenase da LFR1, cuja estrutura foi modelada ab initio, mostrou que esse inibidor interage covalentemente com o sítio ativo da enzima de forma estável. Em culturas axênicas que estimulam a diferenciação de promastigotas para amastigotas, o VAS2870 parece atuar inibindo esse processo em concentrações não-citotóxicas, embora não tenha exercido efeito sob a infecção de L. amazonensis em macrófagos murinos. Esses resultados sugerem que o VAS2870 pode atuar em ambas as atividades da LFR1, exercendo efeitos no ciclo de vida de L. amazonensis. Diante disso, não é descartada a necessidade de estudos mais profundos a respeito dos efeitos desses e de outros inibidores NOX na LFR1. Fri, 11 Jul 2025 00:00:00 GMT http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/26578 2025-07-11T00:00:00Z