http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/8904 Wed, 04 Nov 2026 19:46:38 GMT 2026-11-04T19:46:38Z http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/26776 Título: Arquitetura multifacetada em CADD integrando modelagem estatístico-estrutural e aprendizagem de máquina para predição da atividade modulatória de receptores NMDA Autor: Rocha, Vinícius Nunes da Resumo: Esta tese propõe uma arquitetura multifacetada de planejamento de fármacos auxiliado por computador (CADD), integrando modelagem estatístico-estrutural e aprendizagem de máquina para classificar ligantes segundo um critério operacional de afinidade de ligação no receptor NMDA/GluN1–GluN2B. Considerando a relevância glutamatérgica do receptor NMDA em transtornos neurológicos, incluindo o transtorno de humor bipolar, o estudo concentra-se no sítio alostérico GluN1–GluN2B descrito para antagonistas e moduladores alostéricos negativos. A afinidade de ligação (Ki) foi utilizada como principal base experimental para a rotulagem, interpretada em conjunto com o contexto estrutural e farmacológico dos ligantes de referên- cia, sem ser tomada isoladamente como medida de função agonista, antagonista, de modulação alostérica negativa (NAM) ou de modulação alostérica positiva (PAM). O fluxo metodológico combinou curadoria química, padronização estrutural, docagem/redocagem molecular, extração de descritores físico-químicos, componentes da função de pontuação e fingerprints de intera- ção ligante–proteína, análise de coocorrências, perfis probabilísticos e modelagem de relações quantitativas estrutura–atividade (QSAR) por aprendizagem de máquina (ML), compondo uma matriz com 320 ligantes experimentais e 57 covariáveis. Modelos perceptron multicamadas (MLP), máquina de vetores de suporte (SVM) e eXtreme Gradient Boosting (XGBoost) foram treinados e comparados; o MLP foi descartado por sobreajuste, enquanto SVM e XGBoost apresentaram desempenho retrospectivo mais estável na validação cruzada interna e na avali- ação do conjunto retido. A triagem virtual é discutida em caráter prospectivo, de modo que os modelos selecionados possam ser futuramente aplicados a quimiotecas curadas e descritas pelo mesmo protocolo químico-computacional. Os resultados documentam a rastreabilidade do fluxo e indicam que a integração entre análise estatística, representação estrutural, mineração de interações e modelagem preditiva pode apoiar a priorização racional de ligantes candidatos antes de filtros de absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade (ADME–Tox) e validação experimental prospectiva. Tue, 07 Jul 2026 00:00:00 GMT http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/26776 2026-07-07T00:00:00Z http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/26626 Título: Estudo químico e biológico da geoprópolis de melipona mondury e síntese de chalconas análogas: isolamento, caracterização e relação estrutura–atividade Autor: Santos, Rafael Ferreira dos Resumo: Este trabalho teve como objetivo investigar o potencial biológico de produtos naturais e compostos sintéticos bioativos, integrando estudos fitoquímicos, biológicos e de planejamento racional de moléculas, sendo desenvolvido em duas frentes complementares. Na primeira etapa, avaliou-se a geoprópolis produzida pela abelha sem ferrão Melipona mondury, coletada no Bosque da Barra (estado do Rio de Janeiro), uma matriz natural complexa e ainda pouco explorada. O extrato etanólico de geoprópolis e suas frações semipurificadas apresentaram atividade antioxidante relevante (CI50 entre 54,41 e 158,86 μg·mL−1), atividade antifúngica moderada frente a Candida albicans e Sporothrix brasiliensis, citotoxicidade moderada apenas para a fração diclorometânica frente a células HeLa e expressiva atividade tripanocida contra Trypanosoma cruzi (CI50 entre 4,54 e 53,02 μg·mL−1), sendo esta a fração menos tóxica para células de mamíferos. O fracionamento cromatográfico permitiu o isolamento de flavanonas C- metiladas inéditas na matriz, identificadas como (2S)-estrobopinina e (2S)-criptostrobina, além da flavanona dimetilada (2S)-desmetoximateucinol e dos sesterpenos epímeros 4R- e 4S- ficifolidionas, todas reportadas pela primeira vez em uma geoprópolis brasileira, com atividades biológicas avaliadas experimentalmente e complementadas por estudos de docagem molecular para a atividade antiparasitária. Na segunda etapa, foram realizados o planejamento racional, a síntese e a avaliação biológica de chalconas e diidrochalconas, utilizando a reação de Claisen– Schmidt, visando à investigação das relações estrutura–atividade com foco na atividade antiproliferativa. As chalconas apresentaram maior atividade citotóxica em comparação às diidrochalconas, especialmente frente à linhagem de câncer de cólon CT26, na qual a chalcona CHA-I apresentou CI50 de 9,24 ± 2,09 μM, evidenciando a importância do sistema α,β- insaturado, enquanto a introdução de grupos metila nas diidrochalconas contribuiu para o aumento da atividade antiproliferativa. Adicionalmente, foram sintetizadas chalconas O- preniladas inéditas, visando ampliar o escopo estrutural e o potencial biológico desses compostos. Em conjunto, os resultados demonstram que a geoprópolis de Melipona mondury e as chalconas sintéticas constituem fontes promissoras de compostos bioativos, reforçando a relevância de abordagens integradas no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. Thu, 22 Jan 2026 00:00:00 GMT http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/26626 2026-01-22T00:00:00Z http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/26419 Título: Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos derivados N-acilidrazonas moduladoras de alvos envolvidos na doença de Alzheimer Autor: Bezerra, Lucas Caruso Araujo Resumo: A doença de Alzheimer (DA) é considerada uma enfermidade neurodegenerativa progressiva e de natureza multifatorial. Em razão da complexidade dos mecanismos envolvidos, esforços têm sido constantemente direcionados para o desenvolvimento de compostos multialvo, buscando estratégias terapêuticas potencialmente mais eficazes que os atuais no tratamento da DA. Diante desse cenário, este trabalho descreve a síntese e avaliação farmacológica de derivados N- acilidrazonas planejados como compostos multialvo visando a inibição das enzimas colinesterases (AChE e BChE), monoamina oxidase B (MAO-B), fosfodiesterase 4 (PDE4) e modulação dos receptores de histamina H3 (H3R), alvos terapêuticos consolidados no desenvolvimento de novas entidades químicas para o tratamento da DA. Ao total foram sintetizados 50 derivados N-acilidrazonas, sendo 48 inéditos, divididos em quatro séries e obtidos através de reações clássicas, como: reações de alquilação e aminação regidas por mecanismos do tipo SN2, reações de condensação e ciclocondensação, reações de proteção e desproteção, com bons rendimentos e uma metodologia reprodutível. Com relação ao desenvolvimento dos compostos da série 1, foi realizada uma exploração estrutural para identificar a melhor posição para inserção do grupamento alcoxipiperidinila que atua como farmacóforo para as enzimas colinesterases. Em seguida, o melhor padrão estrutural foi fixado e novos substituintes foram inseridos no esqueleto da N-acilidrazona, estudando a influência da diversidade estereoeletrônica na atividade dos compostos, com valores de CI50 variando de 0,156-1,60 M frente à AChE. Dois compostos foram selecionados como representativos para realização de estudos de citotoxicidade frente à células SH-SY5Y e nenhum foi considerado citotóxico até 72 horas à 10 M. O planejamento da série 2 consiste na otimização estrutural e inserção do substituinte metoxila vicinal ao grupamento alcoxipiperidinila, resultando em compostos mais potentes que os protótipos da série 1, com CI50 AChE = 0,103-0,868 M. Os compostos da série 3 apresentaram caráter multialvo com inibição de AChE atingindo CI50 = 0,67 M, Ki H3R = 0,034 M, enquanto os ensaios frente à PDE4 ainda estão em andamento. Os derivados da série 4 foram avaliados quanto a inibição das enzimas MAO-B e PDE4, com valores de CI50 atingindo 0,072 M para MAO-B e CI50 = 0,069 M em PDE4A. Além dos ensaios de inibição enzimática, todos os compostos foram submetidos aos estudos de docking molecular frente às suas respectivas enzimas-alvo, originando resultados que justificam as atividades inibitórias observadas. Os resultados obtidos demostram o potencial dos derivados N-acilidrazonas como entidades químicas capazes de atuar nos alvos envolvidos da DA e auxiliar na busca por novos candidatos a fármacos para esta doença Wed, 10 Jun 2026 00:00:00 GMT http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/26419 2026-06-10T00:00:00Z http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/26283 Título: Síntese e avaliação de derivados cumarínicos planejados como moduladores de receptores de histamina H3, inibidores de colinesterase e MAO-B para o tratamento da Doença de Alzheimer Autor: Ferreira, Larissa de Almeida Peixoto Resumo: A doença de Alzheimer (DA) é considerada um transtorno neurodegenerativo multifatorial, para o qual diversos estudos têm se concentrado no desenvolvimento de compostos multialvo, visando à obtenção de terapias mais eficazes. Nesse contexto, o presente trabalho descreve a síntese e avaliação farmacológica de derivados cumarínicos funcionalizados com substituintes aromáticos, heteroaromáticos e alifáticos, planejados como compostos multialvo com potencial para modulação do receptor de histamina H3 (H3R), além da inibição de colinesterases (ChEs) e da monoamina oxidase B (MAO-B), como estratégia terapêutica para a modulação da DA. A síntese dos compostos foi organizada em cinco séries distintas, baseadas em variações estruturais do núcleo cumarínico. Para a obtenção das moléculas alvo foram empregadas metodologias clássicas, como as reações de Knoevenagel, Pechmann e Perkin, além de reações de acoplamento cruzado, como Suzuki–Miyaura e Buchwald–Hartwig, permitindo a introdução dos substituintes desejados. Ao todo, foram sintetizados trinta e seis compostos finais, os quais foram submetidos à avaliação farmacológica frente ao H3R, ChE e MAO-B, além de ensaios de citotoxicidade em células de neuroblastoma humano SH-SY5Y. Os compostos sintetizados apresentaram resultados promissores, com afinidade pelo hH3R variando entre 12 e 299 nM, inibição das ChEs com valores de CI50 entre 300 e 5000 nM para AChE e entre 647 e 7000 nM para BChE, além de inibição seletiva frente à MAO-B, com valores de CI50 entre 70 e 4521 nM. Adicionalmente, os compostos não apresentaram citotoxicidade significativa em células SH-SY5Y, demonstrando viabilidade celular superior a 90% na concentração de 10 μM. Com base nesses resultados, foram realizados estudos de relação estrutura–atividade (SAR), bem como avaliações in silico por docking molecular e predição de propriedades farmacocinéticas. Dentre os compostos avaliados, foi identificado o composto multialvo promissor 51n (hH3R Ki = 163 nM; eeAChE CI50 = 74 nM; MAO-B CI50 = 75,6 nM). Além disso, os compostos 61e, 61f, 75a e 75b apresentaram excelente atividade dual frente ao hH3R e eeAChE, com valores na faixa de um a dois dígitos nanomolar. Destaca-se ainda o composto 61c, que apresentou maior seletividade para o hH3R (Ki = 12 nM), associada a uma substituição estrutural ainda não descrita na literatura. Os resultados obtidos demonstram o potencial dos derivados cumarínicos desenvolvidos como candidatos promissores para a modulação multialvo da doença de Alzheimer, contribuindo para o avanço no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para doenças neurodegenerativas Fri, 17 Apr 2026 00:00:00 GMT http://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/26283 2026-04-17T00:00:00Z