Síntese e caracterização de tiossemicarbazonas, carbimidotioatos e derivados benzotriazocínicos avaliação da atividade antiparasitária de tiossemicarbazonas derivadas do núcleo 3,4-metilenidioxila

Abstract

Patologias causadas por parasitas de espécies dos gêneros Trypanosoma e Leishmania afetam centenas de milhares de pessoas em mais de noventa países dos cinco continentes. No Brasil milhares de pessoas sofrem da doença de Chagas e de Leishmanioses. As pessoas infectadas por esses parasitas, geralmente, são pobres. Os tratamentos disponíveis são antigos, agressivos, caros e ineficazes; e isto se explica, em parte, pela falta de sensibilidade da indústria farmacêutica, que não se dispõem a investir em medicamentos para populações de baixa renda. O que levou estas parasitoses, dentre outras doenças, a compor o rol das doenças ditas “negligenciadas”. Assim, este trabalho apresenta a síntese de vinte e duas tiossemicarbazonas sendo doze derivadas do núcleo 3,4-metilenodioxila e dez benzofluoradas que objetivaram a ação tripanocida sobre Tyipanssoma cruzi e Leishmania amazonensis. Dentre estas tios-semicarbazonas quatorze são inéditas. Ainda foram sintetizados seis compostos da classe dos carbimidotioatos e dois da classe dos benzotriazocínicos, não relatados na literatura. Os compostos foram caracterizados estruturalmente, através de experimentos de IV e RMN 1H, 13C, DEPT Q e DEPT 135º. Diferentes metodologias sintéticas foram empregadas como formas alternativas para as reações de Sandmayer, objetivando bons resultados, para o núcleo 3,4-metilenodioxila.. A reação de cloração do piperonal com ácido tricloroisocianúrico é relatada neste trabalho originalmente. As reações de síntese das tiosemicarbazonas apresentaram rendimentos entre 91,0% e 98,5%. Foi realizada uma revisão da literatura sobre as enzimas, rotas metabólicas e biossintéticas de tripanossomatídeos que pudessem ser alvos quimioterápicos dos compostos sintetizados. Experimentos da avaliação antiparasitária, in vitro, com as formas epimastigogas de T. cruzi e promastigotas de L. amazonensis foram conduzidos com dez das tiossemicarbazonas sintetizadas, cinco mostraram atividade tripanomicida abaixo de 100 M, sendo que três delas com valores de IC50 muito promissores, ou seja, a iodo-substituída IC50=7,00 M, a amino-susbtituída com IC50 = 7,62 M e a dicloroaceacetilamino-substituída com IC50 = 9,00 M. Foram realizados ensaios frente a macrófagos da linhagem celular J774-A1 para avaliação da citotoxicidade e cálculo do índice de seletividade em relação aos valores de IC50 obtidos na avaliação da atividade tripanocida. Os resultados indicaram a tiossemicarbazona iodo-substituída com melhor índice de seletividade, isto é, uma baixa citotoxicidade (279 IC50 M) e elevada ação tripanocida (7,0 M), revelando-se como bastante promissora para ensaios in vivo. Ensaios realizados frente à macrófagos murinos infectados com a forma amastigota de L. amazonensis revelaram resultados muito promissores com valores de IC50 = 10,37 M para a tiossemicarbazona ciano-substituída e IC50 = 9,45 M para a tiossemicarbazona iodo-substituída Neste contexto, aparece como uma via muito importante o seqüestro de íons de Fe+2, já que a enzima superóxido dismutase dos tripanossomatídeos são dependentes destes íons, enquanto no hospedeiro humano a enzima homóloga superóxido dismutase tem como metal central átomos de zinco ou manganês. Assim, a avaliação da atividade quelante frente aos íons Fe+2 e Zn+2 foi realizada, Os resultados obtidos foram muito interessantes indicando o maior efeito quelante das substâncias ensaiadas para o Fe+2 quando comparado ao Zn+2 e, com maior intensidade para a tiossemicarbazona iodo-substituída que foi a que apresentou melhor atividade leishmanicida e tripanomicida. A alta seletividade apresentada pela 6-iodo-1,3-benzodioxol-5-carbaldeídotiossemicarbazona sobre o íon Fe+2, comparado a mesma capacidade sobre o íon Zn+2, sugere a inviabilidade da metaloenzima superóxido dismutase dos parasitas através da privação de um elemento vital para essa enzima.