Complexos de Ru(II) contendo ligantes híbridos de cumarina: síntese e avaliação das atividades citotóxica e antibacteriana

Abstract

Câncer e infecções bacterianas são doenças que causam um grande número de mortes e, apesar dos tratamentos existentes, ainda se fazem necessários novos fármacos que causem menos danos aos pacientes e que sejam mais ativos às células resistentes. Derivados de cumarina e diversas classes de complexos de Ru(II) vêm sendo estudados quanto ao seu potencial como agentes antimicrobianos e antitumorais. Sendo assim, quatro novos ligantes híbridos de cumarina-N-acilidrazonas do tipo (E)-(N’-4-R-benzilideno-7-(dietilamino)-2-oxo-2H-cromona-3-carboidrazida (HL2: R=H; HL3: R=Cl, HL4: R=Br, HL5: R= OCH3), foram obtidos através da condensação de uma hidrazida (7-(dietilamino)-2-oxo-2H-cromona-3-carboidrazida, HL1) e diferentes aldeídos p-substituídos. Reações entre HL2-5 e cis-[RuCl2(DMSO)4] resultaram em complexos trans-cis-[RuCl2(DMSO)2(HL2-5)], C2-5 (classe Ru(II)-Cl-DMSO). Concomitantemente, a hidrólise do ligante ocorreu, resultando na formação do complexo trans-cis-[RuCl2(DMSO)2(HL1)] C1, contendo a hidrazida coordenada. As estruturas cristalinas dos ligantes HL2 e HL3 e dos complexos C2-5 foram determinadas por DRX, que revelaram a isomerização de E para Z das cumarinas-N-acilidrazonas resultante da coordenação. Os complexos C2-5 exibiram o átomo de Ru(II) em uma geometria octaédrica distorcida com o ligante coordenado na forma ceto através da carbonila da hidrazona e do nitrogênio imínico. Na tentativa de sintetizar uma segunda classe de complexos carregados e contendo bipiridina como ligante auxiliar ([Ru(bipy)2(HLn)]PF6 - classe Ru(II)-bipy), realizou-se a reação entre HL2 e cis-[Ru(bipy)2Cl2]. Porém, a possível hidrólise do ligante impossibilitou a obtenção do complexo desejado. Uma metodologia similar utilizando híbridos de cumarina-β-cetoéster HL6-8 originou os complexos da classe Ru(II)-bipy, [Ru(bipy)2(HL6-8)]PF6 C6-8. A análise de DRX de C7 mostrou o Ru(II) em um ambiente octaédrico distorcido com o ligante coordenado pela porção β-cetoéster desprotonada e duas bipiridinas na esfera de coordenação. A avaliação antiproliferativa dos compostos contra linhagens de células tumorais (4T1: carcinoma mamário murino e B16-F10: melanoma murino metastático) e não tumoral (BHK-21: rim de hamster) mostrou que, de uma maneira geral, os ligantes híbridos cumarina-N-acilidrazona e cumarina-hidrazida HL1-5 foram mais ativos que seus complexos C1-5, cujos valores de IC50 (metade da concentração inibitória máxima) foram encontrados na faixa de 10,6 a 50,4 µM para os ligantes e entre 17,7 e 97,8 µM para os complexos. Por outro lado, os ligantes cumarina-β-cetoéster HL6-8 foram inativos (IC50 > 100 µM), mas os complexos C6-8 apresentaram alta citotoxicidade, com valores de IC50 entre 2,0 e 12,8 µM. Para o teste antibacteriano, HL1 foi o único ligante ativo frente a uma cepa de bactéria gram-negativa, porém seu MIC não foi determinado nas concentrações estudadas. Todos os complexos demostraram atividade somente frente a cepas de bactérias gram positivas. Para os complexos Ru(II)-Cl-DMSO, somente C3 e C4 (R = Cl e Br) apresentaram MIC nas concentrações utilizadas (40,5 e 86 µM). Por outro lado, os complexos Ru(II)-bipy C6-8 apresentaram MIC entre 2,20-9,22 µM. A maior atividade apresentada pelos derivados Ru(II)-bipy em ambos os testes biológicos, comparada aos complexos Ru(II)-DMSO, foi atribuída à presença de carga no complexo e aos ligantes bipiridina. Estudos de interação com DNA dos complexos [Ru(bipy)2(HL6-8)]PF6 (C6-8) estão em andamento.