Síntese de compostos alquilamino-cumarínicos planejados como inibidores da acetilcolinesterase e agregação de placas βamiloides para o tratamento da doença de Alzheimer

Abstract

A Doença de Alzheimer (DA) caracteriza-se por um distúrbio neurodegenerativo que provoca uma deterioração global, progressiva e irreversível de diversas funções cognitivas (memória, atenção, concentração, linguagem, pensamento, entre outras), dificultando a realização das atividades de vida diária. No que se diz respeito ao tratamento da DA, vem sendo apontado como de grande valia o uso de compostos híbridos com potencial inibidor para mais de um alvo, como a enzima acetilcolinesterase (AChE) e a agregação de placas β-Amiloides (Aβ), devido à possibilidade de inibir simultaneamente dois ou mais fatores que contribuem para a instalação e evolução da doença. A AChE atua no controle dos níveis do neurotransmissor acetilcolina (ACh) na fenda sináptica, o qual está envolvido nos processos de aprendizagem e memória. A agregação de placas Aβ é uma das principais responsáveis pela morte neuronal. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi sintetizar compostos cumarínicos análogos a protótipos alquilamino-indanonas, descritos como inibidores da enzima AChE e da agregação de placas Aβ. O planejamento das séries foi baseado: 1- na manutenção do grupamento alquilamino cíclico; 2- na troca do núcleo indanona pelo cumarínico, através do isosterismo não-clássico de expansão de anéis. Os compostos foram sintetizados em rendimentos de razoáveis a bons a partir das reações de: O-alquilação da 7-hidroxi-cumarina; bromação da posição 3 das 7-bromoalcoxi-cumarinas; aminação da cadeia alquílica das 3- bromo-7-bromoalcoxi-cumarinas; reação de acoplamento de Suzuki a partir das 3-bromo-7- aminoalcoxi-cumarinas; reação de acoplamento de Buchwald a partir da 3-bromo-7- aminoetoxi-cumarina. Os compostos obtidos foram purificados e, então, caracterizados por técnicas espectroscópicas (RMN 1H e 13C) e espectrometria de massas de alta resolução. Todos os compostos sintetizados foram capazes de inibir a AChE seletivamente frente à BChE, em que o composto mais ativo apresentou CI50 = 0,02 µM e seletividade de 337 (BChE CI50/AChE CI50), perfil muito semelhante ao fármaco referência donepezila (AChE CI50 = 0,007 µM e seletividade de 341). Adicionalmente, os compostos mostraram perfil de inibição mista para ambas as colinesterases, o que foi corroborado por análises de docking molecular que demonstraram a interação dos compostos com os sítios catalítico (CAS) e periférico (PAS).