Otimização do protótipo LDQMC-014: uma acridinona inibidora da polimerização de Tubulina

Abstract

quinto mais letal, sendo seu subtipo triplo negativo o que apresenta maior taxa de mortalidade. Não existe tratamento específico para o subtipo triplo negativo, e com as elevadas taxas de rein-cidência da doença e de metástase faz com que seja necessária a busca por novas formas de trata-mento. A reação multicomponente é um tipo de reação utilizada na síntese de produtos químicos, onde três ou mais reagentes levam a formação de um único produto, com alto grau de diversidade química, sendo a reação de Hantzsch uma das primeiras reações desse tipo relatada. No presente trabalho foram sintetizadas diversas moléculas, utilizando como base a reação de Hantzsch e estruturas análogas à produtos naturais como a Colchicina e Podofilotoxina, visando a otimização do protótipo LDQMC-014 (7-(3,4,5-trimetoxifenil)-9,10,11,12-tetraidrobenzo[c]acridin-8(7H)-ona), cujos resultados em trabalhos anteriores demonstram uma boa atividade citotóxica in vitro, tendo um perfil de inibição da polimerização de Tubulina (alvo amplamente validado como anticâncer). Obtiveram-se rendimentos variados, com confirmação das estruturas realizadas por RMN de carbono e hidrogênio. Uma vez que o composto LDQMC-014 obteve resultados satisfa-tórios, buscou-se otimizar os resultados de sua síntese. Foram realizadas mudanças sistemáticas nos parâmetros da síntese, que promoveu um aumento de mais de 78% no rendimento. Realizou-se a separação dos enantiômeros do composto LDQMC-014, através de cromatografia quiral, que proporcionou uma boa separação enantioméricas, que, posteriormente permitiu a determinação da configuração absoluta do centro assimétrico presente através do dicroísmo circular. Uma vez que os enantiômeros estavam isolados, foram realizadas suas avaliações biológicas in vitro (ensaio de citotoxicidade, migração celular, polimerização de Tubulina e análise do ciclo celular), a fim de determinar a atividade de cada um, além de um estudo de modelagem molecular para prever a interação dos enantiômeros isolados com a proteína Tubulina, chegando-se a conclusão que os enantiômeros interagem de maneira distintas com a proteína tanto nos testes in silico quanto nos teste in vitro. O estudo de modelagem molecular foi ampliado para todas acridinonas pretendidas a fim de prever uma possível interação com a proteína Tubulina. Realizou-se teste de migração celular (Wound Healing), para algumas das acridinonas obtidas, que determinou o perfil de inibição da migração celular, característica desejada em casos de metástase.