Síntese de compostos cumarínicos-1,2,3-triazóis análogos ao Novobiocin planejados como inibidores da HSP90

Abstract

O câncer é um termo genérico que se refere a um conjunto de mais de 100 tipos de doenças, as quais se assemelham pelo crescimento celular desordenado. As HSP90 são chaperonas ATP-dependente responsáveis pela ativação e estabilização de mais de 200 proteínas. Muitas destas proteínas são relacionadas ao câncer e necessitam da HSP90 para exercerem suas atividades. Assim, inibidores da HSP90 são promissores, pois possibilitam inibir de maneira indireta várias proteínas oncogênicas simultaneamente. São descritos inibidores dos domínios N-terminal e C-terminal, sendo estes mais vantajoso que aqueles. O Novobiocin foi o primeiro composto identificado como inibidor do domínio C-terminal da HSP90. Atualmente, diversos análogos ao Novobiocin tem sido sintetizados, afim de se estabelecer a relação estrutura-atividade, objetivando desenvolver análogos mais potentes. Assim, o objetivo deste trabalho foi obter duas séries análogas ao Novobiocin. O planejamento das séries foi baseado na manutenção do núcleo cumarínico presente no Novobiocin; troca isostérica do grupo amida, que liga a cumarina ao anel 4-hidroxi-3-(3-metillbut-2-il)-benzamida, pelo anel [1,2,3]-triazol; e exploração de grupos metoxila (AN1) e hidroxila (AN2) em substituição à subunidade noviose. As séries AN1 (76a-g) e AN2 (77a-g) foram sintetizadas a partir das reações de: O-metilação da 7-hidroxi-cumarina (83); bromação da posição 3 da 7-metóxi-cumarina (82); reação de acoplamento cruzado de Sonogashira, a partir da 3-bromo-7-R-cumarina (81a-b); desproteção do grupamento trimetilsilila da 7-R-3-((trimetilsilil)etenil)-cumarina (88a-b); e por fim, síntese do anel triazólico, através da reação de cicloadição 1,3-dipolar catalisada por cobre (CuAAc), utilizando 3-etenil-7-R-cumarina (80a-b) e azidas aromáticas. Vale ressaltar que, a 3-bromo-7-hidróxi-cumarina (81b) foi obtida a partir do composto chave, 3-bromo-7-metóxi-cumarina (81a) via reação de O-demetilação. Obteve-se 12 compostos (76a-g e 77a-g) sendo que 8 (76a-b, 77d) foram, satisfatoriamente, purificados e, então, caracterizados por técnicas espectroscópicas (IV, RMN H e C). Também foi constatado que a síntese “one-pot” de 7-metoxi-3-(1H-1,2,3-triazol-4-fenil)-cumarina 76b partir do composto 88a (R=86%) foi mais eficiente que a realizada em duas etapas, desilinação/CuAAc (Rglobal= 47,2%). Os resultados são satisfatórios e promissores, além disso não há na literatura descrição das atividades biológica dos compostos sintetizados. Em continuação a este trabalho, os compostos puros (76a-b, 77d) serão devidamente ensaiados frente a células das linhagens de câncer de mama SkBr3 e MCF-7.