Avaliação dos efeitos antinociceptivo, anti-inflamatório e antiartrite do LQB-118 em camundongos

Abstract

A artrite reumatoide, uma doença autoimune inflamatória crônica e progressiva, leva à erosão óssea, destruição da cartilagem e perda de função, cursando com intensas dores articulares. No desenvolvimento da doença, os macrófagos são os responsáveis por produzir e secretar citocinas inflamatórias, como IL-1, TNF- e IL-17, que são capazes de ativar células da imunidade adaptativa, expandindo o processo inflamatório. Mulheres com artrite apresentam melhoria no quadro clínico durante a gravidez, o que sugere que os hormônios sexuais tenham algum efeito protetor sobre a doença. Apesar de existir muitas ferramentas farmacológicas para o tratamento da artrite, os medicamentos usados, como a leflunomida, provocam muitos efeitos colaterais ou possuem um custo muito elevado. Sendo assim, o presente estudo visou avaliar o potencial antinociceptivo e antiartrite do LQB-118, uma pterocarpaquinona desenhada a partir da junção do lapachol com o pterocarpano, bem como o envolvimento de receptores de estrogênio no mecanismo de ação deste composto. Para isso foram utilizados métodos experimentais clássicos que avaliam o comportamento nociceptivo e o modelo de artrite induzida por zimosan em camundongos. O teste de contorção abdominal indicou efeito antinociceptivo, pois o tratamento subcutâneo com LQB-118 (3, 10 e 30 mg/kg) reduziu o número de contorções abdominais de forma dose-dependente. No teste da formalina, não houve alteração do tempo de reatividade do comportamento nociceptivo durante a dor neurogênica (0-5 min), porém houve redução da reatividade dos animais durante a dor inflamatória (15-30 min), sugerindo envolvimento de mecanismos anti-inflamatórios. O teste da placa quente descartou o envolvimento de mecanismos antinociceptivos centrais, uma vez que o LQB-118 (30 mg/kg, s.c.) não alterou o tempo de queda dos camundongos. Além disso, o teste rota rod descartou alterações nas funções motoras dos animais, pois o tempo de queda dos camundongos não foi alterado pelo LQB-118 (30 mg/kg, s.c). No modelo de artrite induzida por zimosan, o LQB-118 (30 mg/kg, s.c.) aumentou em 50,2% o limiar nociceptivo, enquanto a lapachol e lausona não alteraram este parâmetro. Os tratamentos com LQB-118, lapachol e lausona reduziram significativamente a migração de leucócitos para a cavidade articular induzida por zimosan. A ovariectomia (OVX) demonstrou que o tratamento com LQB-118 (10 e 30 mg/kg) manteve as fases do ciclo estral em metaestro e diestro, descartando uma possível ação agonista sobre os receptores de estrogênio. O tratamento com LQB-118 (30 mg/kg) reduziu significativamente o peso do útero de animais OVX em 47,4%, indicando um possível efeito antagonista sobre os receptores de estrogênio. Corroborando com esta hipótese, em animais OVX que receberam cipionato de estradiol, o tratamento com LQB (30mg/kg, s.c.) reverteu o aumento do peso do útero em 29,4% e manteve 75% dos animais em metaestro ou diestro. In vitro, o LQB-118 (10-100 M) reduziu a síntese de citonas (TNF-, IL-6 e IL-10) e a proliferação de macrófagos primários estimulados com LPS. Esse conjunto de dados sugere que o LQB-118 possui efeito antinocieptivo, antiartrite e antiproliferativo, indicando esse composto como uma promissora ferramenta farmacológica para o tratamento da AR. Nossos dados também sugerem que o LQB-118 possa atuar como antagonista de receptores de estrogênio. Entretanto, novos estudos precisam ser realizados para melhor investigar seu mecanismo de ação.