Planejamento por modelagem molecular de possíveis inibidores duais de fosfolipase a2 e metaloprotease de peçonha de serpente

Abstract

A busca por medicamentos com ação antiveneno pode contribuir significativamente para o tratamento de vítimas de acidentes ofídicos. Dada a complexidade do mecanismo da ação tóxica das peçonhas de serpentes, inibidores enzimáticos com ação multialvo parecem ser os mais promissores para esse fim. Esse trabalho teve como objetivo planejar por meio de métodos de modelagem molecular compostos candidatos a inibidores duais de dois dos principais tipos de enzimas presentes em peçonhas de serpentes brasileiras, as metaloproteases (MP) e as fosfolipases A2 (PLA2). Esse estudo prévio de docagem molecular e de orbitais moleculares semiempíricos permitiu identificar elementos farmacofóricos importantes para a interação de compostos indólicos com atividade inibitória conhecida na PLA2 humana. Estudo com a estrutura cristalográfica da PLA2 de Bothrops jararacussu indicou que a conformação não era apropriada ao estudo da interação. Foi construído um modelo da PLA2 de B. jararacussu usando-se como molde a PLA2 humana, que produziu um modelo com uma conformação mais adequada para interagir com os ligantes. Como o objetivo é o desenvolvimento de ligantes com ação dual, foi feito um estudo com um modelo da MP de B. pauloensis, anteriormente desenvolvido por nosso grupo. Foram propostos e combinados modelos farmacofóricos para se propor uma série de modificações estruturais em tiossemicarbazonas que já apresentaram atividade inibitória sobre uma MP de B. pauloensis. Métodos de docagem molecular e de orbitais moleculares semiempíricos foram utilizados em um estudo da interação dos compostos com a MP e a PLA2 de serpente a fim de se avaliar os efeitos das mudanças propostas, incluindo resultados das séries com configurações E e Z. A maior parte os compostos das duas séries apresentou perfis de interação favoráveis nas duas enzimas; o ligante TmF-B, nas configurações E e Z, se mostrou o mais promissor, tendo valores de entalpia de interação mais favoráveis nas enzimas PLA2 e MP que inibidores de referência. Os compostos mais promissores serão sintetizados a avaliados experimentalmente para se verificar se há inibição dual sobre MP e PLA2 de serpentes.