Planejamento, síntese e avaliação anti-Trypanosoma cruzi de híbridos naftoimidazólicos, derivados da β-lapachona, com nitroimidazóis

Abstract

A doença de Chagas (DC) é uma infecção causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi . Esta enfermidade é classificada pela Organização Mundial da Saúde como uma das doenças tropicais mais negligenciadas do mundo e acredita-se que cerca de 6 a 7 milhões de pessoas em todo o mundo estejam infectadas com T. Cruzi. Além disso, estima-se que menos de 1% dos pacientes portadores da DC recebe o tratamento antiparasitário, que é realizado através do uso de um dos dois fármacos nitro-heterocíclicos, que foram inseridos na terapêutica há mais de meio século, o benznidazol e o nifurtimox. Ambos são medicamentos eficazes quando administrados na fase aguda da DC, mas não apresentam atividade significativa na fase crônica da infecção. Além disso, estes dois fármacos apresentam efeitos colaterais severos e exigem um longo tempo de tratamento. Por se tratar de uma doença que afeta, primordialmente, populações vivendo em bolsões de pobreza, não há interesse por parte das grandes companhias farmacêuticas em desenvolver pesquisas buscando encontrar medicamentos com maior eficácia e menor toxicidade. Ou seja: existe demanda humanitária, mas não existe mercado. O uso de produtos naturais (PNs), em especial, os de origem vegetal, tem grande importância e contribuição na descoberta e desenvolvimento de novos fármacos. Diante da diversidade

observada nos PNs, uma classe de substâncias se destaca: as quinonas. O lapachol e a β- lapachona são duas naftoquinonas, amplamente discutidas na literatura, e têm atraído grande

atenção na pesquisa em química e farmacologia de quinonas. O lapachol é encontrado como constituinte de várias plantas e sua ocorrência é maior na família Bignoniaceae, particularmente no gênero Tabebuia. No Brasil, as espécies de Tabebuia são conhecidas popularmente como ipê ou pau d’arco. A β-lapachona pode ser obtida através da isomerização do lapachol na presença de ácido sulfúrico concentrado. A obtenção de compostos derivados da β-lapachona também tem sido explorada para a síntese de novos compostos com atividade tripanocida, sendo os derivados naftoimidazólicos os mais promissores. Até o momento da elaboração do referido projeto, segundo a literatura, o 6,6-dimetil-2-(p-toluil)-3,4,5,6-tetrahidrobenzo[7,8]cromeno [5,6-d]imidazol, obtido pela reação de condensação entre a β-lapachona, amônia e 4- metilbenzaldeído, é o naftoimidazol, derivado da β-lapachona, que apresentou maior atividade contra o T. cruzi e por esse motivo, foi escolhido para sofrer homologações de grupos farmacofóricos, de fármacos comerciais com atividade antiparasitária conhecida, como benznidazol e metronidazol, utilizando a estratégia de hibridação molecular, através da reação de cicloadição de alcino-azida, catalisada por cobre (I) (CuAAC). No planejamento molecular dos derivados obtidos neste trabalho, variou-se a posição do grupamento nitro presente nos centros imidazólicos, com o objetivo de se investigar a relação dos diferentes potenciais de redução de cada espécie 2-, 4-, 5-nitroimidazólicas, relacionando os potenciais de redução com as atividades biológicas observadas na célula do parasito, visto que o potencial de redução de cada espécie nitroimidazólica muda de acordo com a posição do grupo nitro no anel. Os resultados obtidos neste trabalho validaram o planejamento molecular utilizado, gerando moléculas híbridas otimizadas, ativas frente ao T. cruzi e com maior índice de seletividade (menor toxidez frente às células do hospedeiro).