Avaliação Da Interação Entre Novos Tripanocidas 1,2,4- -Triazol-3-tionas Com Albumina Sérica Humana

Abstract

Há uma forte demanda para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da doença de Chagas, uma doença tropical negligenciada. Este trabalho investiga a interação da albumina sérica humana (ASH) com uma nova série de 1,2,4-triazol-3-tionas derivadas da piperina (dispostos no Resumo Gráfico), nas quais apresentaram atividade tripanocida na faixa de micromolar baixa. Estes compostos foram sintetizados e testados sob a coordenação do Professor Marco Edilson Lima Freire da Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro. (IQ-UFRRJ). Este foi realizado por técnicas espectroscópicas, incluindo absorção UV-vis, dicroísmo circular, fluorescência em estado estacionário e resolvida no tempo combinada com cálculos teóricos (docagem molecular). A interação de todos os compostos é espontânea (ΔG◦ < 0) e forte (Ka ≈ 105 M-1

), resultando em uma associação não convencional do estado fundamental (há uma combinação de mecanismos de extinção estáticos e dinâmicos). Os valores positivos de ΔH◦ e ΔS◦

são indicativos de que a interação entre os compostos e a albumina sérica humana (ASH) é impulsionada entropicamente e sugerem que é governada predominantemente por interações hidrofóbicas. Curiosamente, os resultados de interação competitiva mostram que os compostos contendo um substituinte ciclo-hexil em N4 (19c e 19e) se ligam preferencialmente ao sítio I de Sudlow, enquanto os compostos contendo um substituinte feniletil em N4 (19b e 19d) ligam-se preferencialmente ao sítio II de Sudlow. Os resultados do docagem indicam que os perfis de interação de 19c e 19e com o sítio I de Sudlow são bastante semelhantes, assim como os de 19b e 19d no sítio II de Sudlow. Em todos os casos, as interações evidenciadas pelo método teórico são predominantemente hidrofóbicas, de acordo com os dados termodinâmicos. Os perfis de interação favoráveis com ASH devem ter um efeito positivo na farmacocinética dos compostos tripanocidas derivados da piperina e provavelmente uma grande influência em sua eficácia in vivo.