Síntese e avaliação de derivados cumarínicos planejados como moduladores de receptores de histamina H3, inibidores de colinesterase e MAO-B para o tratamento da Doença de Alzheimer

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é considerada um transtorno neurodegenerativo multifatorial, para o qual diversos estudos têm se concentrado no desenvolvimento de compostos multialvo, visando à obtenção de terapias mais eficazes. Nesse contexto, o presente trabalho descreve a síntese e avaliação farmacológica de derivados cumarínicos funcionalizados com substituintes aromáticos, heteroaromáticos e alifáticos, planejados como compostos multialvo com potencial para modulação do receptor de histamina H3 (H3R), além da inibição de colinesterases (ChEs) e da monoamina oxidase B (MAO-B), como estratégia terapêutica para a modulação da DA. A síntese dos compostos foi organizada em cinco séries distintas, baseadas em variações estruturais do núcleo cumarínico. Para a obtenção das moléculas alvo foram empregadas metodologias clássicas, como as reações de Knoevenagel, Pechmann e Perkin, além de reações de acoplamento cruzado, como Suzuki–Miyaura e Buchwald–Hartwig, permitindo a introdução dos substituintes desejados. Ao todo, foram sintetizados trinta e seis compostos finais, os quais foram submetidos à avaliação farmacológica frente ao H3R, ChE e MAO-B, além de ensaios de citotoxicidade em células de neuroblastoma humano SH-SY5Y. Os compostos sintetizados apresentaram resultados promissores, com afinidade pelo hH3R variando entre 12 e 299 nM, inibição das ChEs com valores de CI50 entre 300 e 5000 nM para AChE e entre 647 e 7000 nM para BChE, além de inibição seletiva frente à MAO-B, com valores de CI50 entre 70 e 4521 nM. Adicionalmente, os compostos não apresentaram citotoxicidade significativa em células SH-SY5Y, demonstrando viabilidade celular superior a 90% na concentração de 10 μM. Com base nesses resultados, foram realizados estudos de relação estrutura–atividade (SAR), bem como avaliações in silico por docking molecular e predição de propriedades farmacocinéticas. Dentre os compostos avaliados, foi identificado o composto multialvo promissor 51n (hH3R Ki = 163 nM; eeAChE CI50 = 74 nM; MAO-B CI50 = 75,6 nM). Além disso, os compostos 61e, 61f, 75a e 75b apresentaram excelente atividade dual frente ao hH3R e eeAChE, com valores na faixa de um a dois dígitos nanomolar. Destaca-se ainda o composto 61c, que apresentou maior seletividade para o hH3R (Ki = 12 nM), associada a uma substituição estrutural ainda não descrita na literatura. Os resultados obtidos demonstram o potencial dos derivados cumarínicos desenvolvidos como candidatos promissores para a modulação multialvo da doença de Alzheimer, contribuindo para o avanço no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para doenças neurodegenerativas