Síntese de Piperidinil-Alcoxi-1,3,4-Oxadiazóis Planejados como Inibidores de Colinesterases

Abstract

A Doença de Alzheimer (DA) pode ser definida como uma desordem neurodegenerativa progressiva e irreversível, afetando diretamente o funcionamento social e ocupacional. A enzima acetilcolinesterase (AChE) atua no controle dos níveis do neurotransmissor acetilcolina (ACh) na fenda sináptica, o qual está envolvido nos processos de aprendizagem e memória. A hipótese colinérgica possui como um de seus pontos principais a diminuição da atividade colinérgica pré-sináptica no cérebro do paciente com DA, assim, os inibidores colinérgicos buscam recompor a função colinérgica a partir do bloqueio da ação das enzimas acetil e butirilcolinesterase (BChE), responsáveis pela hidrólise da ACh. O atual trabalho consiste no

planejamento, síntese e caracterização química e biológica de novos derivados piperidinil- alcoxi-1,3,4-oxadiazóis planejados pela hibridação molecular de inibidores de colinesterases

que contém o núcleo 1,3,4-oxadiazol e de inibidores de colinesterases com o grupo alcoxi- piperidina, descritos por nosso grupo. Inicialmente buscou-se a otimização da rota sintética

para a obtenção dos derivados planejados. O procedimento definido partia da síntese de dois blocos, as hidrazidas substituídas e os diferentes bromo-alcoxi-benzaldeídos, que então eram reagidos para a formação das N-acilidrazonas, que sofriam ciclização oxidativa com PhI(OAc)2 e posterior aminação com piperidina. Os rendimentos globais a partir dos blocos das hidrazidas e bromo-alcoxi-benzaldeídos variaram de 3,88 – 26,16%. A obtenção dos derivados se dividiu em três fases (1-a, 1-b e 2). A fase 1-a teve como principal objetivo definir a melhor extensão da cadeia alcoxi-amina e a sua posição da substituição no anel aromático, demonstrando que 2

metilenos espaçadores e a posição para seriam os ideais. A partir desta relação estrutura- atividade, na fase 1-b explorou-se a avalição dos grupos R substituindo o núcleo central

oxadiazol, enquanto na fase 2 avaliou-se modificações na fenila ligada ao grupo alcoxi- piperidina. Todos os compostos avaliados mostraram-se ativos frente à AChE, com potências

variando de 0,080 a 1,524 μM. Os compostos se mostraram menos potentes frente a BChE, com IC50 variando de 1,027 a 12,497 μM, originando seletividades de até 112 vezes (IC50 BChE/ IC50 AChE). Investigações do perfil de interação teórico dos derivados com a AChE e BChE, através de ancoragem molecular, também foram realizadas