Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos derivados N-acilidrazonas moduladoras de alvos envolvidos na doença de Alzheimer

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é considerada uma enfermidade neurodegenerativa progressiva e de natureza multifatorial. Em razão da complexidade dos mecanismos envolvidos, esforços têm sido constantemente direcionados para o desenvolvimento de compostos multialvo, buscando estratégias terapêuticas potencialmente mais eficazes que os atuais no tratamento da DA. Diante

desse cenário, este trabalho descreve a síntese e avaliação farmacológica de derivados N- acilidrazonas planejados como compostos multialvo visando a inibição das enzimas

colinesterases (AChE e BChE), monoamina oxidase B (MAO-B), fosfodiesterase 4 (PDE4) e modulação dos receptores de histamina H3 (H3R), alvos terapêuticos consolidados no desenvolvimento de novas entidades químicas para o tratamento da DA. Ao total foram sintetizados 50 derivados N-acilidrazonas, sendo 48 inéditos, divididos em quatro séries e obtidos através de reações clássicas, como: reações de alquilação e aminação regidas por mecanismos do tipo SN2, reações de condensação e ciclocondensação, reações de proteção e desproteção, com bons rendimentos e uma metodologia reprodutível. Com relação ao desenvolvimento dos compostos da série 1, foi realizada uma exploração estrutural para identificar a melhor posição para inserção do grupamento alcoxipiperidinila que atua como farmacóforo para as enzimas colinesterases. Em seguida, o melhor padrão estrutural foi fixado e novos substituintes foram inseridos no esqueleto da N-acilidrazona, estudando a influência da diversidade estereoeletrônica na atividade dos compostos, com valores de CI50 variando de 0,156-1,60 M frente à AChE. Dois compostos foram selecionados como representativos para realização de estudos de citotoxicidade frente à células SH-SY5Y e nenhum foi considerado citotóxico até 72 horas à 10 M. O planejamento da série 2 consiste na otimização estrutural e inserção do substituinte metoxila vicinal ao grupamento alcoxipiperidinila, resultando em compostos mais potentes que os protótipos da série 1, com CI50 AChE = 0,103-0,868 M. Os compostos da série 3 apresentaram caráter multialvo com inibição de AChE atingindo CI50 = 0,67 M, Ki H3R = 0,034 M, enquanto os ensaios frente à PDE4 ainda estão em andamento. Os derivados da série 4 foram avaliados quanto a inibição das enzimas MAO-B e PDE4, com valores de CI50 atingindo 0,072 M para MAO-B e CI50 = 0,069 M em PDE4A. Além dos ensaios de inibição enzimática, todos os compostos foram submetidos aos estudos de docking molecular frente às suas respectivas enzimas-alvo, originando resultados que justificam as atividades inibitórias observadas. Os resultados obtidos demostram o potencial dos derivados N-acilidrazonas como entidades químicas capazes de atuar nos alvos envolvidos da DA e auxiliar na busca por novos candidatos a fármacos para esta doença