Arquitetura multifacetada em CADD integrando modelagem estatístico-estrutural e aprendizagem de máquina para predição da atividade modulatória de receptores NMDA

Abstract

Esta tese propõe uma arquitetura multifacetada de planejamento de fármacos auxiliado por computador (CADD), integrando modelagem estatístico-estrutural e aprendizagem de máquina para classificar ligantes segundo um critério operacional de afinidade de ligação no receptor NMDA/GluN1–GluN2B. Considerando a relevância glutamatérgica do receptor NMDA em transtornos neurológicos, incluindo o transtorno de humor bipolar, o estudo concentra-se no sítio alostérico GluN1–GluN2B descrito para antagonistas e moduladores alostéricos negativos. A afinidade de ligação (Ki) foi utilizada como principal base experimental para a rotulagem,

interpretada em conjunto com o contexto estrutural e farmacológico dos ligantes de referên- cia, sem ser tomada isoladamente como medida de função agonista, antagonista, de modulação

alostérica negativa (NAM) ou de modulação alostérica positiva (PAM). O fluxo metodológico combinou curadoria química, padronização estrutural, docagem/redocagem molecular, extração

de descritores físico-químicos, componentes da função de pontuação e fingerprints de intera- ção ligante–proteína, análise de coocorrências, perfis probabilísticos e modelagem de relações

quantitativas estrutura–atividade (QSAR) por aprendizagem de máquina (ML), compondo uma matriz com 320 ligantes experimentais e 57 covariáveis. Modelos perceptron multicamadas (MLP), máquina de vetores de suporte (SVM) e eXtreme Gradient Boosting (XGBoost) foram treinados e comparados; o MLP foi descartado por sobreajuste, enquanto SVM e XGBoost

apresentaram desempenho retrospectivo mais estável na validação cruzada interna e na avali- ação do conjunto retido. A triagem virtual é discutida em caráter prospectivo, de modo que

os modelos selecionados possam ser futuramente aplicados a quimiotecas curadas e descritas pelo mesmo protocolo químico-computacional. Os resultados documentam a rastreabilidade do fluxo e indicam que a integração entre análise estatística, representação estrutural, mineração de interações e modelagem preditiva pode apoiar a priorização racional de ligantes candidatos antes de filtros de absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade (ADME–Tox) e validação experimental prospectiva.