Desenvolvimento de tyriazóis derivados da piperina inibidores da CYP51 de Trypanosoma cruzi: otimização de um modelo de previsão de atividade teórica, síntese e atividade in vitro

Abstract

A doença de Chagas (DC) é uma doença tropical negligenciada causada pelo parasito Trypanosoma cruzi e apresenta milhões de casos em vários países. Atualmente, não existem vacinas que previnam a DC e só dois fármacos são usados para o tratamento. No Brasil, apenas o benzonidazol é usado e é pouco eficaz na fase crônica da doença. Dessa forma, pesquisas por novos fármacos tornam-se fundamentais. A enzima esterol 14α-desmetilase (CYP51) faz parte da via de biossíntese de ergosteróis, que são fundamentais para a integridade da membrana celular do T. cruzi. A sua inibição causa a morte do parasito e pode ser promovida pela coordenação de compostos heterocíclicos com o átomo de ferro do grupo heme da enzima. Em trabalho anterior, foi construído um modelo de previsão de atividade teórica de compostos na CYP51 (T. cruzi), baseado em parâmetros experimentais e teóricos calculados por modelagem molecular, que foi usado no planejamento de compostos triazólicos derivados da piperina. No presente trabalho, o modelo teórico original foi otimizado usando o método semi-empírico PM7 no lugar do PM6 e um estudo de uma possível seletividade foi feito pela docagem dos compostos heterocíclicos na CYP51 de T. cruzi e de H. sapiens. Dos compostos planejados com o modelo original, os mais promissores foram sintetizados, tiveram suas atividades determinadas in vitro contra o T. cruzi e foram testados para a inibição da CYP51. O novo modelo apresentou um coeficiente de correlação múltipla levemente superior ao do original. O estudo de docagem indica uma provável seletividade dos compostos para a enzima do parasito. Os derivados apresentaram atividades contra as formas tripomastigotas, em acordo com as previsões feitas pelo modelo e baixa citotoxicidade em células de primatas. Ensaios preliminares de inibição enzimática indicaram que os compostos planejados pelo modelo são capazes de inibir, de fato, a CYP51 do parasito.