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Tipo do documento: Tese
Título: Desenvolvimento de tyriazóis derivados da piperina inibidores da CYP51 de Trypanosoma cruzi: otimização de um modelo de previsão de atividade teórica, síntese e atividade in vitro
Otros títulos: Development of triazoles piperine derivatives inhibitors of Trypanosoma cruzi's CYP51: optimization of a prediction model of theoretical activity, synthesis and in vitro activity
Autor: Castro, Larissa Henriques Evangelista
Orientador(a): Sant’Anna, Carlos Mauricio Rabello de
Primeiro coorientador: Lima, Marco Edilson Freire de
Segundo coorientador: Ifa, Demian Rocha
Primeiro membro da banca: Sant' Anna, Carlos Maurício Rabello de
Segundo membro da banca: Lima, Aurea Echevarria Aznar Neves
Terceiro membro da banca: Graebin, Cedric Stephan
Quarto membro da banca: Trossini, Gustavo Henrique Goulart
Quinto membro da banca: Rodrigues, Daniel Alencar
Palabras clave: Doença de Chagas;triazóis;esterol 14α-desmetilase;semi-empírico;docagem molecular;Chagas disease;triazoles;sterol 14α-demethylase;semiempirical method;molecular docking
Área(s) do CNPq: Química
Idioma: por
Fecha de publicación: 16-dic-2021
Editorial: Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
Sigla da instituição: UFRRJ
Departamento: Instituto de Química
Programa: Programa de Pós-Graduação em Química
Citación: CASTRO, Larissa Henriques Evangelista. Desenvolvimento de tyriazóis derivados da piperina inibidores da CYP51 de Trypanosoma cruzi: otimização de um modelo de previsão de atividade teórica, síntese e atividade in vitro. 2021. 175 p. Tese (Doutorado em Química, Química Orgânica) - Instituto de Química, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro. Seropédica, RJ, 2021.
Resumen: A doença de Chagas (DC) é uma doença tropical negligenciada causada pelo parasito Trypanosoma cruzi e apresenta milhões de casos em vários países. Atualmente, não existem vacinas que previnam a DC e só dois fármacos são usados para o tratamento. No Brasil, apenas o benzonidazol é usado e é pouco eficaz na fase crônica da doença. Dessa forma, pesquisas por novos fármacos tornam-se fundamentais. A enzima esterol 14α-desmetilase (CYP51) faz parte da via de biossíntese de ergosteróis, que são fundamentais para a integridade da membrana celular do T. cruzi. A sua inibição causa a morte do parasito e pode ser promovida pela coordenação de compostos heterocíclicos com o átomo de ferro do grupo heme da enzima. Em trabalho anterior, foi construído um modelo de previsão de atividade teórica de compostos na CYP51 (T. cruzi), baseado em parâmetros experimentais e teóricos calculados por modelagem molecular, que foi usado no planejamento de compostos triazólicos derivados da piperina. No presente trabalho, o modelo teórico original foi otimizado usando o método semi-empírico PM7 no lugar do PM6 e um estudo de uma possível seletividade foi feito pela docagem dos compostos heterocíclicos na CYP51 de T. cruzi e de H. sapiens. Dos compostos planejados com o modelo original, os mais promissores foram sintetizados, tiveram suas atividades determinadas in vitro contra o T. cruzi e foram testados para a inibição da CYP51. O novo modelo apresentou um coeficiente de correlação múltipla levemente superior ao do original. O estudo de docagem indica uma provável seletividade dos compostos para a enzima do parasito. Os derivados apresentaram atividades contra as formas tripomastigotas, em acordo com as previsões feitas pelo modelo e baixa citotoxicidade em células de primatas. Ensaios preliminares de inibição enzimática indicaram que os compostos planejados pelo modelo são capazes de inibir, de fato, a CYP51 do parasito.
Abstract: Chagas disease (CD) is a neglected tropical disease caused by the parasite Trypanosoma cruzi and presents millions of cases in several countries. Currently there are no vaccines for CD prevention and there are only two drugs for its treatment, but in Brazil, only benzonidazole is used and is ineffective on disease’s chronic phase. Thus, research for new drugs becomes essential. The enzyme sterol 14α-desmethylase (CYP51) belongs to the ergosterol biosynthesis pathway, which are fundamental for the integrity of the T. cruzi’s cell membrane. Its inhibition causes the parasite’s death and it can be promoted by the coordination of heterocyclic compounds with the iron atom of the enzyme’s heme group. On a previous work, a theoretical model of activity prediction for new inhibitors of CYP51 (T. cruzi), based on experimental and theoretical parameters calculated by molecular modeling, which was used for design new triazole piperine derivatives. On this current work, the original theoretical model was optimized using the semi-empirical PM7 method instead of PM6 and a selectivity study was done by molecular docking of heterocyclic compounds in T. cruzi’s CYP51 and H. sapiens’s CYP51. The most promising compounds, planned by the original model, were synthesized, evaluated in vitro against T. cruzi and they were tested for CYP51 inhibition. The new model presented a multiple correlation coefficient slightly higher than the original. The docking study indicates a likely selectivity of the compounds for the parasite’s enzyme. The compounds showed activities against trypomastigote forms, in agreement with the general predictions made by the model, and low cytotoxicity in primate cells. Preliminary enzyme inhibition assays indicated that the compounds designed with the model are in fact capable of inhibiting the parasite's CYP51.
URI: https://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/10261
Aparece en las colecciones:Doutorado em Química

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