Estudo da transmissão inter- e transgeracional de alterações metabólicas, comportamentais e cardíacas na prole de camundongos obesos por duas gerações consecutivas

Abstract

Dados epidemiológicos e experimentais demonstram que a obesidade materna é capaz de transmitir distúrbios metabólicos, comportamentais e cardiovasculares na prole, transmitidas potencialmente de forma epigenética. Trabalhos mais recentes indicam a participação da obesidade paterna no desenvolvimento de alterações na composição corporal e distúrbios metabólicos através de alterações epigenéticas no espermatozóide. Pouco ainda é conhecido sobre esse fenômeno em mamíferos, e no dimorfismo da programação metabólica nesses modelos. O objetivo deste trabalho foi compreender se a obesidade materna ou paterna, separadamente, modula o metabolismo, comportamento, e função cardíaca em roedores, por duas gerações consecutivas. Camundongos C57BL/6J fêmeas ou machos alimentaram-se com dieta controle (NC, 6% de lipídeos) ou hiperlipídicas (HF45 e HF60, 45 e 60% de lipídeos, respectivamente) ad libitum por seis semanas antes da avaliação da composição corporal, metabolismo glicídico e comportamental. Os grupos maternos e paternos NC, HF45 e HF60, considerados geração F0, foram acasalados com animais NC do sexo oposto para obtenção da geração F1. Para aumentar a influência da programação, a geração F2 foi obtida pelo cruzamento de camundongos F1 dentro de seu próprio grupo. Excetuando-se F0, todos os animais foram mantidos em NC durante todo o período. Observamos que fêmeas e machos F0-HF45 e F0-HF60 apresentaram maior peso corporal e adiposidade (fêmeas: p<0,01; machos: p<0,001) e prejuízo no metabolismo glicídico (p<0,05). Nas fêmeas, nenhuma diferença significativa foi observada nas taxas de gravidez e número de filhotes ao nascimento; porém fêmeas F0-HF60 apresentaram menor taxa de sobrevivência dos filhotes após o desmame (p< 0,05). A obesidade materna afetou em maior proporção os filhotes machos MHF45, que na F1 apresentaram maior massa corporal (p<0,001), adiposidade (p<0,001) e prejuízo no metabolismo glicídico (p<0,05) e, na F2 apresentaram menor peso corporal (p<0,05) e alterações cardíacas representadas pela redução na fração de ejeção (p<0,05) e aumento no volume sistólico final do ventrículo esquerdo (p<0,05). A obesidade paterna afetou filhotes machos e fêmeas em proporções semelhantes. Observamos maior massa corporal (p<0,05) e adiposidade (p<0,05) em ambos sexos na prole F1-PHF45 e nos machos F1-PHF60. Na F2 observamos menor peso corporal na prole PHF45 (p<0,05), com menor adiposidade nas fêmeas F2-PHF45 (p<0,01), sem alteração no metabolismo glicídico nas duas gerações. A função cardíaca apresentava-se normal na F1, mas uma redução substancial na fração de ejeção e aumento do volume sistólico final do VE foi detectado nas proles F2-PHF45, em machos (p<0,05) e fêmeas (p<0,01). Dessa forma, concluímos que os filhotes machos foram mais afetados pela obesidade materna, enquanto alterações na obesidade paterna foram observadas em ambos os sexos, principalmente em relação aos prejuízos na função cardíaca. Tal dimorfismo mostra a importância do estudo em ambos os sexos, bem como a necessidade de estudos adicionais para a busca de marcadores epigenéticos chaves na manutenção e transmissão destes fenótipos às proles subsequentes.