Síntese de Biginelli aplicada ao desenvolvimento de novas cumarino-Diidropirimidinonas com potencial uso no diagnóstico e tratamento de cânceres associados à HSP 90

Abstract

Câncer é um termo usado para doenças em que células anormais se dividem sem controle e são capazes de invadir outros tecidos, podendo se espalhar para lugares distantes no corpo através dos sistemas sanguíneos e linfáticos por um processo conhecido como metástase, sendo considerado pela Organização Mundial da Saúde um dos maiores problemas de saúde enfrentados pela humanidade neste século. A Hsp90 (Heat Shock Proteins – 90kD) é considerada hoje como um possível alvo terapêutico no tratamento contra o câncer. Esta enzima possui um papel muito importante no desenvolvimento de processos tumorais das células porque a mesma está presente em todas as organelas e é estável, além de corresponder a 1-2% do conteúdo protéico celular, podendo chegar a 6% em nível de estresse. Dessa forma, a presente dissertação propõe o planejamento e a síntese de uma série de análogos ao novobiocin (24), pois é um inibidor desta enzima já descrito na literatura. A série aqui descrita é da classe das diidropirimidin-2(1H)-onas e foi planejada através de hibridação molecular deste núcleo com a subunidade cumarínica do novobiocin. Ambos os núcleos são comprovadamente ativos sobre linhagens de células tumorais. Portanto este trabalho tem como objetivo estudar o processo de síntese das diidropirimidin-2(1H)-onas planejadas como inibidoras da Hsp90, seu escopo reacional e avaliar suas propriedades de fluorescência como possíveis marcadores celulares. A série foi sintetizada através da reação multicomponente de Biginelli, utilizando ureias (50a-b), aldeídos aromáticos (Ar a-n), beta-cetoésteres cumarínicos sintetizados previamente (105a-b), HCl como catalisador. Toda a série foi caracterizada por métodos físicos e químicos de análise. Este é o primeiro relato de adutos de Biginelli contendo um núcleo cumarínico e o seu mecanismo reacional multicomponente parece curiosamente passar através de um intermediário de Knoevenagel, que foi considerado improvável pela literatura. A biblioteca de diidropirimidin-2(1H)-onas foi obtida com rendimentos de baixos a excelentes (25-99%), tendo sua estrutura final confirmada, também, por estudos de difração de raios-X. Análises fotofísicas de alguns compostos, em diferentes solventes, mostraram bons deslocamentos de Stokes em água, que estão associados a um processo conhecido como transferência interna de carga (ICT) que, junto com a determinação de seu pKa, fazem destes compostos um bom ponto de partida para novas sondas químicas e biológicas, bem como indicadores de pH.