Síntese e avaliação farmacológica de novos derivados cumarínicos híbridos planejados como protótipos de teranósticos para a doença de Alzheimer

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa muito comum, sendo considerada a forma mais comum de demência. Dados da ONU indicam que devido ao aumento previsto da expectativa de vida da população mundial, o aumento do número de pessoas com demência crescerá, atingindo 82 milhões em 2030 e 152 milhões em 2050, portanto a DA é considerada um problema de saúde pública importante. O conhecimento dos distúrbios tem levado ao desenvolvimento de fármacos com efeitos sintomáticos, os inibidores de colinesterases, aprovados em muitos países. Porém estes fármacos atuam apenas no estado comportamental e avanços da pesquisa na patogênese de DA também têm levado a protótipos potenciais modificadores da doença, como os complexantes de metais, que se encontram em fase clínica. Outra abordagem crescente para a DA são os compostos teranósticos, que conciliam propriedades terapêuticas e diagnósticas, se apresentando em um único agente, com o objetivo de otimizar a eficácia da terapêutica medicamentosa. Dentro do universo de compostos que possam atuar como sensores para diagnóstico, as cumarinas se mostram um excelente protótipo de teranóstico devido às propriedades de luminescência e ao grande número de atividades farmacológicas com viés de tratamento para a DA. Neste contexto o objetivo deste trabalho compreendeu o planejamento de cumarinas fluorescentes híbridas, que possuíssem potencial aplicação como teranósticos para DA através da inibição da AChE e complexação a metais. Duas séries de cumarinas foram sintetizadas e caracterizadas. A primeira série de compostos (CCM), visando a avaliação das propriedades de fluorescência e de complexação das cumarinas propostas, foi sintetizada por dois protocolos de síntese distintos: um térmico e outro por irradiação micro-ondas, que elevou os rendimentos e à redução de 23h no tempo reacional. Cinco compostos foram selecionados e sua caracterização fotofísica em metanol e água foi realizada, mostrando comportamentos diferenciados de acordo com a polaridade do meio. Adicionalmente, conforme o planejado, dois compostos mostraram a capacidade de atuar como sonda de Zn2+, sendo que o derividado de semicarbazona se mostrou útil como sonda de fluorescência também em meio aquoso. A segunda série (HM), planejada com a hibridação entre o farmacóforo para inibição da AChE (piperidina) e complexação ao Zn2+ (semicarbazida) foi sintetizada em 4 etapas reacionais, e os compostos híbridos apresentaram excelentes valores de atividade inibitória frente à AChE (12,94nM-128,28nM) bem próximos ao fármaco donepezil (6,55nM). Um dos híbridos ainda foi avaliado quanto a capacidade de complexar a Zn2+ em H2O/MeOH, validando a proposta deste trabalho de produzir híbridos moleculares que possam atuar como teranóstico para DA