Síntese e avaliação farmacológica de novas 3-(1,2,3-triazol)-cumarinas planejadas para o tratamento da Doença de Alzheimer

Abstract

A Doença de Alzheimer (DA) caracteriza-se por ser um distúrbio neurodegenerativo progressivo e irreversível de memória e outras funções cognitivas, afetando o funcionamento ocupacional e social. O uso de compostos híbridos com potencial inibidor para mais de um alvo, como a enzima acetilcolinesterase (AChE) e a agregação de placas β-Amiloides (Aβ), vem sendo apontado como de grande valia para o tratamento da DA devido à possiblidade de inibir simultaneamente alvos que contribuem para a instalação e manutenção da doença. A AChE atua no controle dos níveis do neurotransmissor acetilcolina (ACh) na fenda sináptica, o qual está envolvido nos processos de aprendizagem e memória. A agregação de placas Aβ é uma das principais responsáveis pela morte neuronal. Estudos recentes publicados pelo nosso grupo de pesquisa (LaDMol-QM) demostraram o núcleo alquilamino-cumarina como um potencial inibidor da enzima AChE e agregação de placas Aβ. Esses resultados inspiraram a série planejada dos novos derivados 3-(1,2,3-triazol)-cumarínicos propostos nesse trabalho, baseando-se em requisitos estruturais presentes nestes inibidores alquilamino-cumarínicos, onde se propôs a avaliação de diferentes grupamentos alquilamino cíclico, a avaliação de diferentes tamanhos de cadeia alquílica entre o grupamento alquilamino e o núcleo cumarínico, a adição do grupamento 1,2,3-triazol com diferentes substituintes. Os compostos foram sintetizados em rendimentos de razoáveis a bons a partir das reações de: síntese da 7-hidroxicumarina, O-alquilação da 7-hidroxicumarina com uma série de dibrometos com diferentes tamanhos de cadeia, a bromação da posição 3 do núcleo cumarínico das 7-bromoalcoxi-cumarina, reação de acoplamento cruzado de Sonogashira a partir das 3-bromo-7-bromoalcoxi-cumarina, desproteção do grupamento trimetilsilila da 7-bromoalcoxi-3-((trimetilsilil)etenil)-cumarina, reação de cicloadição 1,3-dipolar catalisada por cobre (CuAAc), utilizando 3-etenil-7-bromoalcoxi-cumarina e azidas aromáticas, aminação da cadeia alquílica das 3-(1H-1,2,3-triazol-4-R1)-7-(aminoalcoxi)-cumarina. Os compostos obtidos foram purificados e, então, caracterizados por técnicas espectroscópicas (RMN 1H e 13C). Todos os compostos sintetizados foram capazes de inibir a AChE, ensaiados e apresentaram valores de CI50 variando de 0,006 a 4,79 μM.