Síntese, Caracterização e Avaliação Biológica de Aril- Sidnonas e Novos Híbridos Sulfonamidas-Sidnonas

Abstract

As leishmanioses são um conjunto de doenças causadas por parasitos do gênero Leishamania. São endêmicas em cerca de 98 países e territórios e classificadas pela OMS como Doenças Tropicais Negligenciadas. Afetam milhares de pessoas todo ano, causando alta mortalidade e morbidade. Os tratamentos dessas parasitoses são baseados em quimioterapia, contando com um número reduzido de fármacos disponíveis, os quais apresentam diversas limitações, como alto custo, forma de administração inconvenientes e muitas vezes dolorosas e efeitos colaterais adversos graves. Além disso, o desenvolvimento de resistência clínica tem se tornado um problema emergente, tendo sido registrados casos para todas as substâncias anti leishmania de uso clínico. Tendo em vista o gravíssimo cenário criado pelas leishmanioses e o interesse do nosso grupo de pesquisa nos compostos mesoiônicos e suas atividades biológicas, esse trabalho de dissertação apresenta o planejamento e a obtenção de duas séries de sidnonas com potenciais atividades leishmanicidas: a primeira, composta por 13 N-aril-sidnonas e N alquil-sidnonas simples (já relatadas na literatura) e a segunda, formada por 8 híbridos sulfonamidas-sidnonas inéditos. A primeira série de sidnonas foi preparada em três etapas, por meio da rota sintética clássica amplamente descrita na literatura. Os híbridos, por sua vez, foram obtidos por duas etapas adicionais, partindo da N-(4-nitro-fenil)-sidnona ou da N-(3- nitro-fenil)-sidnona. Para isso, o grupo nitro desses compostos foi inicialmente reduzido a amino, com uso de cloreto estanhoso, rendendo as N-(amino-fenil)-sidnonas. Por fim, as sulfonamidas-sidnonas foram obtidas por maceração entre as respectivas N-(amino-fenil)- sidnonas e os cloretos de sulfonila adequados, na presença de carbonato de sódio e sílica gel. Os produtos obtidos foram caracterizados por espectroscopia no infravermelho, RMN de 1H e 13C. No caso dos compostos inéditos foram realizados experimentos bidimensionais de RMN (COSY, NOESY, HSQC e HMBC) para a atribuição correta de todos os sinais observados nos espectros 1D de 1H e 13C. Este trabalho propõe uma rota viável para o preparo de sulfonamidas-sidnonas e apresenta uma discussão detalhada no que se refere a determinação estrutural desses compostos e de seus intermediários sintéticos. Todas as treze sidnonas da primeira série foram avaliadas in vitro frente à forma promastigota da L.amazonensis. Dessas, somente a fenil-sidnona não substituída e aquelas contendo um grupo nitro no anel benzênico apresentaram IC50 abaixo da maior concentração avaliada (<128 µM). A N-(3-nitro-fenil)- sidnona foi o composto mais potente, com IC50 de 18,22 µM