Síntese e avaliação farmacológica de complexos de ZnII e AgI utilizando ligantes híbridos planejados como protótipos para o tratamento quimioterápico de infecções

Abstract

Doenças negligenciadas são doenças causadas por agentes infecciosos e/ou parasitas e são consideradas endêmicas em populações de baixa renda. Essas doenças possuem indicadores inaceitáveis e investimentos reduzidos em pesquisa, produção de medicamentos e em seu controle, devido a isso, se fazem necessários a busca por novos fármacos que causem um melhor tratamento para os pacientes, além de que sejam menos tóxicos. Dentre as doenças negligenciadas que serão abordadas neste trabalho, se encontram a Doença de Chagas, Zika e Chikungunya, doenças essas com poucos ou nenhum fármacos disponíveis. Dentro do contexto da química medicinal, os compostos de coordenação ganharam destaque devido as suas aplicações biológicas, por exemplo, o tratamento do câncer e da artrite, agentes antimicrobianos e inibidores enzimáticos. O conhecimento estrutural e a compreensão dos mecanismos de ação farmacológica destes compostos são de fundamental importância no desenvolvimento de novos fármacos mais eficientes e seguros ao organismo humano. Derivados de cumarina e quinolona e diversos complexos metálicos vêm sendo estudados quanto ao seu potencial como agentes frente a doenças negligenciadas. Sendo assim, ligantes híbridos de cumarina-imidazopiridina do tipo 2-(R)-2-oxo-2H-cromen-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (R = 7-Et2N (HL1), 7-OCH3 (HL2), 8-OCH3 (HL3) e 6-CH3 (HL4)) e 2-(R)-2-oxo-2H-cromen-3- il)imidazo[1,2-a]piridina (R = 7-OCH3 (HL5), 8-OCH3 (HL6)) além de quatro ligantes derivados de quinolona do tipo 3-carboetoxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina (R = 6-H (HL7), (6-F (HL8), (6-Cl (HL9) e (6-Br (HL10)) foram sintetizados. Reações entre os ligantes (HL1-HL6) e cloreto de Zinco resultaram em complexos neutros do tipo [ZnCl2(HL1-6)2] (C1-C6), e as reações entre os ligantes HL1-HL3 com AgNO3 resultaram nos complexos carregados [Ag(HL1-3)2]NO3 (C1Ag-C3Ag). Sínteses envolvendo Zn(NO3)2, fenantrolina e os ligantes derivados de quinolona (HL7-HL10) resultaram nos complexos carregados [Zn(phen)(HL7- 10)]NO3 (C7-C10). As estruturas cristalinas dos complexos C2 [ZnCl2(HL2)2] e C3 [ZnCl2(HL3)2] foram determinadas por difração de raios X de monocristal (DRX), que revelaram a coordenação de dois ligantes através do nitrogênio do grupamento imidazopiridina, com dois cloros completando a esfera de coordenação do metal e assim, exibindo uma geometria tetraédrica distorcida. Neste trabalho, realizou-se a avaliação anti-cruzi, anti-zika e

7 anti-chikungunya de quatro pares de ligantes (HL1-HL4) e complexos (C1-C4). A avaliação anti-t.cruzi mostrou que, de forma inicial, o complexo C4 foi a molécula mais ativa, possuindo o dobro de atividade do seu ligante correspondente HL4 (12,4 e 22,8 M), indicando que a coordenação pode estar favorecendo a atividade biológica e até mesmo ajudando a biodisponibilizar o ligante no meio biológico. Além disso, a avaliação antiviral dos ligantes (HL1-HL4) e dos respectivos complexos (C1-C4) frente a Chikungunya (CHIKV) e Zika (ZIKV) mostrou que, de uma maneira geral, todos os compostos exibiram excelente atividade antiviral, com destaque para os complexos C2-C4, que foram mais ativos para ZIKV que seus ligantes de origem (IC50 C2-C4 = 0,8 M, IC50 HL2-HL4 entre 1,2 e 4,8 M) e cerca de 4x mais ativos que o controle Ribavirina (IC50 = 3,95 M). Contra CHIKV, destaca-se o ligante HL3, que exibiu atividade mais alta que o controle e baixíssima citotoxicidade (IC50 = 0,67 M e CC50 = 910 M vs IC50 Ribavirina = 2,42 uM e CC50 = 297 M), resultando em excelente índice de seletividade (SI). Diferentemente do observado para ZIKV, a atividade dos ligantes não aumentou com a complexação quando se trata do CHIKV, no entanto, todos os compostos são elegíveis a terem seus mecanismos de ação estudados, o que se encontra em andamento.