Identificação de ligantes alostéricos da polimerase do vírus da dengue usando estratégias de SBDD e FBDD

Abstract

A dengue é uma arbovirose endêmica em regiões tropicais e subtropicais, cuja incidência tem se intensificado nas últimas décadas, especialmente devido às mudanças climáticas, representando um sério problema de saúde pública, agravado pela ausência de antivirais específicos licenciados. A proteína não estrutural 5 (NS5), uma polimerase de RNA dependente de RNA (RdRp) essencial na replicação viral, é altamente conservada entre sorotipos e sem homólogos em humanos, o que a torna um alvo estratégico para o desenvolvimento de fármacos. Neste trabalho, aplicou-se uma abordagem de triagem virtual baseada em estrutura por docagem, visando à identificação de ligantes do sítio alostérico N da NS5. Foi utilizada uma quimioteca inédita, não comercial, composta por 657 compostos derivados de dissertações e teses do Programa de Pós-Graduação em Química da UFRRJ. A triagem foi conduzida com o programa GOLD 2023.2.0, função de pontuação ChemPLP, utilizando a técnica de docagem em conjunto. As pontuações obtidas foram normalizadas por massa molecular e área superficial, a fim de selecionar fragmentos (massa<300 Da) e por √N (número de átomos diferentes de hidrogênios), a fim de reduzir viés relacionado ao tamanho molecular. Foram selecionados 23 compostos, sendo 17 fragmentos e 5 moléculas maiores. O ácido cinâmico, melhor fragmento no critério massa, foi otimizado por técnicas de crescimento de fragmentos, gerando o ligante ácido (E)-3-(3-(2-carboxivinil)fenoxi)benzóico como o derivado mais promissor. Os compostos maiores destacaram-se por estabelecer interações relevantes com resíduos-chave do sítio, como Arg729, Thr794, Trp795 e His800, incluindo ligações de hidrogênio e interações cátion–π. As entalpias de interação foram estimadas com o método semiempírico PM7 (MOPAC2016), considerando solvente implícito, revelando valores de até -96 kcal/mol para o ácido (E)-3-(3- (2-carboxivinil)fenoxi)benzóico, o que supera o valor dos inibidores de referência. Entre os compostos maiores, dois atendem integralmente à regra dos cinco de Lipinski, sugerindo potencial para administração oral e previsão de toxicidade comparável ou melhor à dos inibidores de referência. Nesse contexto, destaca-se a série PPGQ2000701. A otimização dos fragmentos também levou a melhora do perfil farmacocinético, eliminando a previsão de interação com CYPs. Os resultados indicam que compostos da quimioteca do PPGQ-UFRRJ são bons candidatos a inibidores da NS5 do DENV e estruturas iniciais promissoras para o planejamento de fármacos. Além disso, as técnicas de design de fármacos baseada em fragmentos (FBDD) se mostraram eficazes em melhorar os perfis preditos de interação e farmacocinético dos ligantes.