Avaliação farmacológica das atividades antinociceptiva e anti-inflamatória do composto híbrido cis-(±)-acetato de 4-cloro-6-(naftaleno-1-il)-tetraidro-2H-pirano-2-il) metil 2- (2-(2,6-diclorofenilamino) fenila

Abstract

A hibridação molecular é uma estratégia clássica de conjugação de estruturas de compostos bioativos distintos em uma única molécula, sendo uma alternativa eficaz de arquitetar racionalmente novos compostos que podem apresentar sinergismo e terapia de dupla ação farmacológica ou modulação de efeitos adversos. O objetivo deste estudo foi avaliar a atividade antinociceptiva e anti-inflamatória de um novo composto híbrido: cis - (±) - acetato de 4-cloro-6- (naftaleno-1-il)-tetraidro-2H-pirano-2-il) metil 2- (2-(2,6-diclorofenilamino) fenila (LS19), obtido através da hibridização do composto [(±)-(2,4,6-Cis)-4-cloro-6-(naftaleno-1-il)-tetrahidro-2H-pirano-2-il] metanol (CAPIM e cols., 2012) com o anti-inflamatório não-esteroidal diclofenaco de sódio. O composto LS19 foi administrado por via oral em todos os modelos animais e de acordo com os resultados, possui atividade contra a nocicepção aguda observada nos modelos de contorções abdominais induzidas por ácido acético, teste de formalina e imersão da cauda em água quente. O mecanismo de ação do composto envolve o sistema opioide, já que antagonistas seletivos opioides foram capazes de reduzir o efeito antinociceptivo. A via NO/cGMP/KATP também interfere na atividade farmacológica do composto devido a diminuição do efeito antinociceptivo com a administração prévia de L-NAME, ODQ e glibenclamida. A administração prévia de atropina reverteu a antinocicepção, sugerindo a participação do sistema colinérgico na atividade do composto LS19. Possivelmente há envolvimento de receptores TRPV1 neuronais e não-neuronais no mecanismo de ação do composto, pois no teste de nocicepção induzido por capsaicina, o LS19 inibiu o tempo de lambedura e foi capaz de diminuir tanto a hiperalgesia quanto a concentração de citocinas pró-inflamatórias induzidas por capsaicina. A atividade antinociceptiva do composto não está relacionada a um déficit motor, de acordo com dados obtidos no teste de rotarod. Em relação a atividade anti-inflamatória, o composto LS19 demonstrou um efeito anti-edematogênico, foi capaz de reduzir a migração leucocitária e a produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β e TNF-α) e aumentar a síntese da IL-10, uma citocina anti-inflamatória. Na avaliação in vitro de atividade COX, o LS19 demonstrou maior, porém discreta, seletividade para COX-2. No ensaio toxicológico realizado, o composto não provocou alterações agudas e subcrônicas, tanto a nível macro quanto microscópico. Conclui-se então que o composto LS19 apresenta atividade antinociceptiva através de sua ação sobre as vias colinérgica e NO/cGMP/KATP, além de atividade anti-inflamatória e antinociceptiva induzida por ação sobre a via vanilóide e citocinas.