Planejamento, síntese e avaliação das atividades antifúngica e tripanocida da piperina e derivados do núcleo 1,3,4-Oxadiazol-2-Tiona

Abstract

O desenvolvimento deste trabalho faz parte de uma linha de pesquisa que visa utilizar produtos naturais abundantes e accessíveis, que já possuam atividades biológicas relevantes descritas, como matéria-prima e fonte inspiradora de estruturas na síntese de novos derivados e análogos com potencial antifúngico e antichagásico. A piperina, extraída da pimenta do reino, bem como alguns derivados e análogos, preparados pelo nosso grupo de pesquisa, demonstraram efeito tóxico sobre o Trypanosoma cruzi, agente etiológico da Doença de Chagas. Além da atividade tóxica frente a protozoários, também é descrita para este produto natural a atividade antifúngica, entre outras. Descrevemos aqui o planejamento, a síntese e a caracterização de 19 novos derivados e análogos da piperina, bem como a avaliação da atividade destes contra epimastigotas do T. cruzi, contra cepas do fungo Cryptococcus neoformans e a avaliação da citotoxicidade frente a células humanas. Para todos os compostos preparados foi homologado o heterociclo da classe 1,3,4-oxadiazol-2-tiona, descrito como unidade farmacofórica para a atividade antifúngica. Os resultados obtidos nas avaliações biológicas realizadas indicam que os derivados 89 e 90 apresentam as melhores atividades contra o T. cruzi. O derivado 90 apresenta o melhor perfil antifúngico, apresentando atividade comparável ao fármaco fluconazol nos ensaios realizados. Estudos sobre a interferência destes compostos no perfil lipídico da membrana do T. cruzi e do C. neoformans, sugerem que este possa ser um dos mecanismos de ação destes derivados. O conjunto de resultados descritos, indicam que os derivados 89 (insaturado) e 90 (saturado), ambos com 4 carbonos na cadeia espaçadora e com estruturas mais semelhantes à amida natural, apresentam as melhores atividades antiparasitária e antifúngica, respectivamente, validando o planejamento realizado neste trabalho.