Síntese, caracterização e avaliação da atividade leishmanicida de novas dialquilfosforilidrazonas derivadas de aldeídos piridínicos

Abstract

Uma série de trinta e duas novas dialquilfosforilidrazonas derivadas de aldeídos piridínicos foram sintetizadas em três etapas de reação: A primeira etapa consiste da síntese de diferentes fosfonatos de dialquila que são obtidos através da reação do tricloreto de fósforo (PCl3) com três mols do correspondente álcool. Na segunda etapa, a reação dos fosfonatos de dialquila com a hidrazina, em um sistema bifásico, leva à formação das dialquilfosforilidrazinas e a última etapa é a condensação destas dialquilfosforilidrazinas com diferentes aldeídos piridínicos. Todos os compostos obtidos foram caracterizados pelas técnicas de espectrometria de RMN de 1H, RMN de 13C e RMN de 31P, IV e massas e apresentaram um rendimento na faixa de 60%. Sete grupos dos compostos sintetizados (8, 10, 15, 18, 21, 26 e 31) contendo anéis piridínicos distintos, foram analisados por HSQC, HMBC e NOEDIF devido à dificuldade de assinalamento para alguns sinais referentes ao núcleo aromático, assim como, para verificar a prevalência dos diastereoisômeros correspondentes. Os efeitos de quinze dialquilfosforilidrazonas foram avaliados in vitro nas formas promastigota de L. braziliensis e L. amazonensis e in vivo sobre a espécie L. amazonensis, destacando-se os compostos (6, 10, 20, 24 e 32) no estudo in vitro, por apresentarem atividade em ambas espécies e baixa citotoxicidade para macrófagos a uma concentração de 100 µM, com ressalva ao composto (32) que exibiu toxicidade em torno de 20% para as células avaliadas. Os compostos (20 e 24), mediante as correlações citadas anteriormente, foram avaliados in vivo demonstrando apreciável redução da lesão cutânea análogo ao fármaco miltefosina, porém, incapazes de reduzir a carga parasitária nos linfonodos.