Avaliação farmacológica das atividades antinociceptiva e anti-inflamatória do composto (±)-4-cloro-6-(naftaleno-1-il)-tetrahidro-2h-pirano-2-il-metanol

Abstract

Diversos fármacos de uso corrente foram descobertos durante ensaios experimentais e mediante a observação em animais. Quando um novo composto parece promissor, geralmente este sofre alterações em sua estrutura química a fim de aperfeiçoar a sua seletividade, potência e eficácia terapêutica. O objetivo deste estudo foi avaliar as atividades antinociceptiva e anti-inflamatória de um novo composto sintético (±)-4-cloro-6-(naftaleno-1-il)-tetrahidro-2h-pirano-2-il-metanol (CTHP) preparado a partir de um protótipo anterior, ácido (±)-cis-(6-etil-tetrahidropirano-2-il) fórmico. O composto CTHP foi avaliado em ensaios de indução de dor aguda. A administração oral do composto foi capaz de induzir atividade antinociceptiva nos modelos de contorções abdominais induzidas por ácido acético, formalina (em ambas as fases) e retirada da cauda. Para elucidação do mecanismo de ação do composto, o modelo de retirada de cauda foi utilizado. Neste modelo foi realizada a administração prévia de naloxona (antagonista opioide não-seletivo), em que foi observada a inibição do efeito produzido pelo composto. Assim, foi então avaliada a participação seletiva de receptores opioides (μ, δ e κ), através de administração prévia de metilnaltrexona, naltrindol e nor-binaltorfimina, respectivamente, onde somente a nor-binaltorfimina foi capaz de reduzir o efeito antinociceptivo do composto. Para avaliar a possível participação da via NO/GMPc/KATP, os animais foram pré-tratados com N-nitro-arginina-L-metil éster (L-NAME), 1H-[1,2,4]Oxadiazolo[4,3-a]quinoxalina-1-ona (ODQ) (inibidor da guanilato ciclase sensível ao óxido nítrico) e glibenclamida (bloqueador de canais de potássio regulados por ATP), foi observado redução do efeito antinociceptivo com a administração prévia de todos estes. No teste de indução de tolerância, tanto a morfina quanto o composto desenvolveram tolerância, porém o composto de forma mais lenta e houve desenvolvimento de tolerância cruzada com a morfina. Para avaliar o envolvimento da via serotoninérgica na atividade do composto, foi realizada a administração diária por 3 dias de 4-cloro-DL-fenilalanina (inibidor da enzima triptofano hidroxilase). Nenhuma alteração no efeito antinociceptivo do composto foi observado, no que diz respeito ao envolvimento da via serotoninérgica. Já o modelo de campo aberto foi utilizado para avaliar a possibilidade de interferência da performance motora sobre o efeito antinociceptivo, foi demonstrada ausência desta interferência. Quanto à atividade anti-inflamatória, o resultado no teste de edema de pata indica efeito antiedematogênico do composto. Houve uma diminuição na quantidade de leucócitos totais, indicando que o composto foi capaz de reduzir a migração leucocitária na inflamação existente na bolsa de ar subcutâneo. O composto também demonstrou atividade inibitória sobre a produção de TNF-α e inibição seletiva da enzima COX-2. Esses resultados indicam atividade antinociceptiva significativa do composto, sem evidências de comprometimento motor. O composto CTHP demonstrou efeito antinociceptivo central, tendo este último contribuição dos sistemas opioide (seletivo para receptores do tipo κ) e nitrérgico em seu mecanismo de ação. E ainda, atividade anti-inflamatória, com inibição da migração leucocitária, de TNF-α e atividade inibitória seletiva sobre COX-2.