Desenvolvimento de modelos de predição de atividade inibitória sobre a DNA Girase de micobactérias baseados em estudos de modelagem molecular

Abstract

A tuberculose (TB) é uma doença que apresenta elevadas morbidade e mortalidade. Em 2019, aproximadamente 10 milhões de pessoas desenvolveram a doença, das quais cerca de 1,4 milhão de pessoas morreram. Existem antibióticos efetivos contra a bactéria causadora da tuberculose, Mycobacterium tuberculosis (MTB), mas o aumento da incidência de casos de TB resistente a esses medicamentos tem exigido esforços para se descobrir novos medicamentos capazes de combater a doença. As topoisomerases são enzimas que mantêm a topologia do DNA durante a replicação, transcrição e recombinação. A DNA girase é a única topoisomerase tipo II presente no MTB, sendo por isso um alvo interessante a ser explorado para o planejamento de novos medicamentos contra a TB. A DNA girase é composta por duas subunidades, GyrA e GyrB e este projeto tem como objetivo usar grupos de compostos da literatura com dados de atividade registrados sobre a subunidade GyrB da DNA girase de micobatérias para se desenvolver um modelo para a predição da atividade para ser aplicado em futuros procedimentos de triagem virtual. Para atingir esse objetivo, foram combinados métodos de modelagem molecular e regressão linear múltipla para se construir modelos de predição de atividade inibitória (pIC50) para séries de compostos presentes na literatura com dados de inibição sobre a GyrB da DNA girase de M. smegmatis. Foram obtidos bons modelos, verificados através de validação interna com o método de validação cruzada LOO (Leave One Out). Os resultados da validação cruzada foram expressos pelo coeficiente de correlação da validação cruzada (Q2) e pelo desvio-padrão da validação cruzada (SPRESS). As estatísticas de previsão do modelo são expressas pelo coeficiente de correlação múltipla R2

EXT e pela raiz

quadrada média do erro de previsão (RMSEP).