Síntese, caracterização e avaliação in sílico e in vitro do efeito anti-leucemia de pirazóis tetra-substituídos sobre células Jurkat

Abstract

Pirazóis são compostos heterocíclicos aromáticos de cinco membros dos quais três são átomos de carbono e os outros dois são átomos de nitrogênio que, por convenção, assumem as posições 1 e 2 do anel. Dado seu amplo espectro de atividades biológicas relatadas na literatura, como analgésica e anti-inflamatória, bactericida, fungicida, antiviral, antitumoral entre outras, esta classe de compostos heterocíclicos tem despertado o interesse das indústrias químicas e farmacêuticas que buscam continuamente novas substâncias que sejam potencialmente mais eficazes no combate às doenças e, ao mesmo tempo, apresentem menor toxicidade. O câncer é uma doença que constitui a segunda maior causa de morte no Brasil e no mundo. As leucemias são um grupo de neoplasias malignas que tem como principal característica a proliferação descontrolada de células progenitoras hematopoiéticas imaturas. Uma vez produzidas, essas células se acumulam na medula óssea (MdO) causando uma série de danos e comprometimento de suas funções normais. Neste contexto, empregando três precursores nitrilados (47-49) previamente sintetizados e quatro nucleófilos distintos, este trabalho teve como objetivo a preparação de uma família de dez pirazóis (53-62), sendo dois deles inéditos (56 e 59). Foram empregadas técnicas espectroscópicas tais como infravermelho, ressonância magnética nuclear de hidrogênio e de carbono-13 para confirmação das estruturas propostas. Uma vez confirmadas, as dez estruturas foram submetidas a testes in sílico por meio dos softwares LCL-Pred e AdmetSAR no intuito de realizar uma triagem para posterior avaliação biológica destes compostos. Deste modo, a partir dos dados gerados nessa análise, foi possível sugerir que os compostos 53 e 60 seriam aqueles com maior probabilidade de possuírem atividade antitumoral e ao mesmo tempo com chances de apresentarem níveis de baixa toxicidade. Uma vez selecionados, estes dois pirazóis foram submetidos a análises de toxicidade empregando o método da Artemia salina e seus efeitos na viabilidade de células cancerígenas da linhagem Jurkat. Estes estudos mostraram que ambos apresentaram efeitos sobre a inibição da viabilidade celular, tendo sido este mais ativo no composto 60. Dada a semelhança estrutural entre estes compostos, sendo o substituinte ligado ao anel pirazólico na posição 4, ser a única diferença, foi possível sugerir que o grupo nitrila desempenha um importante papel nesse mecanismo de ação sobre as células cancerígenas avaliadas.