Planejamento, síntese e avaliação das propriedades biológicas de amidas cinâmicas e seus derivados prenilados

Abstract

Derivados de ácidos cinâmicos, como seus ésteres e amidas, são encontrados na natureza como produto do metabolismo especial de plantas, compondo diversos alimentos que fazem parte da dieta humana. Esses fenilpropanoides apresentam diversas funções bioecológicas, em especial relacionados a proteção contra estresses físicos e biológicos, e por isso ganham atenção por causa do seu potencial farmacológico, apresentando um vasto espectro de atividades biológicas como antioxidante, anticâncer, antimicrobiano e anti-inflamatório. Este estudo propõe a síntese de diferentes amidas cinâmicas, as quais foram divididas em quatro séries: Série I com amidas do ácido cafeico (3a – 3f); Série II de amidas do ácido cafeico O-preniladas (3aP – 3fP). Série III de anilidas cinâmicas (1e – 5 e); Série IV de lactamas sintetizadas a partir das anilidas (L2, L3, L5). Os derivados obtidos nas Séries I e II foram planejados e ensaiados para inibição da enzima COX-2, e avaliados quanto à atividade antiproliferativa em células de câncer de mama triplo-negativo (HCC-1806). O conjunto total de derivados foi avaliado também quanto à inibição do fungo Sporothrix brasiliensis (SisGen ADE44FF) e do parasito Trypanosoma cruzi (Tulahuen C2C4 LacZ), e a seletividade foi analisada em células epiteliais dos rins de macacos-rhesus (LLC-MK2). As metodologias de síntese descritas e usadas neste trabalho forneceram 19 produtos de síntese com rendimentos adequados (35 – 82%), e estes foram completamente caracterizados por técnicas de RMN, IV e EM. Entre os derivados que foram sintetizados, a hexilamida do ácido cafeico (Série I, 3d) pode ser destacada pelo potencial apresentado nos ensaios de inibição da enzima COX-2 (CI50 6,3 ±1,9 µM), de atividade antiproliferativa (CI50 62,91 µM), de atividade antifúngica (CIM 0,625 µM) e antiparasitária (CI50 27,26 ±4,10 µM, IS 5,72). A O-prenilação não foi uma modificação estrutural que foi benéfica para a atividade anti-COX, antiproliferativa e antifúngica, uma vez que os derivados da Série II foram menos ativos que seus análogos não prenilados da Série I. Nos ensaios de atividade em células de câncer de mama, os derivados mais ativos foram 3d (CI50 62,91 µM) e a anilida do ácido cafeico (3e, CI50 66,25 µM), e curiosamente os únicos derivados da Série II com atividade foram seus respectivos O-prenilados 3dP (CI50 147,7 µM) e 3eP (199,7 µM), sugerindo que as duas amidas podem ser importantes para a atividade. Os demais derivados não foram ativos na máxima concentração do ensaio (CI50 > 300 µM). A Série II formada pelos análogos oxiprenilados forneceu o derivado 3cP (pentilamida do ácido cafeico O-prenilada), o derivado com melhor atividade tóxica e seletiva com as amastigotas de T. cruzi (CI50 7,54 ±1,71 µM, IS 22,46), destacado como um bom protótipo para futuras otimizações; além disso, os demais derivados O-prenilados se mostraram mais ativos e seletivos para o parasito que as respectivas amidas da Série I, indicando que essa modificação estrutural, por ser uma ferramenta sintética de acessível e de fácil reprodução, pode ser aplicada no estudo de derivados com potencial atividade seletiva contra o T. cruzi baseados no arcabouço molecular dos ácidos cinâmicos. Os resultados que são apresentados neste estudo tornam evidente a importância farmacológica dos ácidos cinâmicos enquanto estrutura privilegiada no planejamento de fármacos, e forneceu uma diversa biblioteca com estruturas de elevado interesse biológico contra diversos alvos de importância clínica.