Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de bases de mannich derivadas da lausona: potenciais agentes antimaláricos e anticolinesterásicos.

Abstract

Esta dissertação aborda duas doenças: malária e doença de Alzheimer. A malária, causada por protozoários Plasmodium, é um grave problema de saúde devido à crescente resistência dos parasitas aos antimaláricos, como atovaquona, que inibe o complexo III da cadeia respiratória. A doença de Alzheimer é uma neurodegeneração que compromete a cognição mental e é tratada com fármacos que aumentam os níveis de neurotransmissores, como donepezila, um inibidor de colinesterase que eleva os níveis de acetilcolina. A lausona, uma

naftoquinona extraída das plantas Lawsonia inermis (hena) e Eichhornia crassipes (jacinto-de- água), usada na reação multicomponente de Mannich para sintetizar bases de Mannich com

potencial antimalárico e inibidor de colinesterase, abrindo novas perspectivas para o desenvolvimento de fármacos por uma abordagem sintética simples e econômica. A atovaquona e a donepezila foram referências para planejar 16 bases de Mannich derivadas da lausona, com base em estudos in silico de docking. Três estratégias de planejamento foram utilizadas: bioisosterismo, homologação e simplificação molecular. As bases de Mannich foram divididas em duas séries: monoaminas alifáticas não cíclicas (BS1 - BS11) e diaminas bicíclicas (BS12 - BS16). A série de diaminas bicíclicas (BS12 - BS16) apresenta semelhança com aminonaftoquinonas bioissteras da donepezila, mantendo a subunidade benzilpiperidina e substituindo o esqueleto central por naftoquinona. Monoaminas alifáticas não cíclicas (BS3, BS9 e BS10) também se assemelham a base de Mannich avaliadas para inibição de colinesterase. As bases de Mannich (BS1 - BS16) foram sintetizadas pela reação multicomponente de Mannich com a lausona, três aldeídos (formaldeído, acetaldeído e benzaldeído) e aminas distintas, seguida de purificação por recristalização, com rendimentos de 30 a 90%. Para melhorar a solubilidade, foram convertidas em cloridratos, com pureza confirmada por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE), resultando em monocloridratos BS1.HCl – BS12.HCl (LaDMol365 – LaDMol377) e dicloridrato BS13.2HCl (LaDMol377). As estruturas foram confirmadas por Espectrometria de Massas e RMN (1H e 13C). Estudos in sílico das propriedades farmacocinéticas foram realizados. A atividade antimalárica de BS1.HCl – BS12.HCl (LaDMol365 – LaDMol377) está em andamento, com os resultados a serem publicados. Ensaios de inibição de colinesterase (AChE e BChE) em concentração única de 30 μM mostraram que BS13.2HCl (LaDMol377) e BS9.HCl (LaDMol374) apresentaram perfil promissor para inibição de AChE, incentivando a continuidade dos estudos enzimáticos.