Síntese e Avaliação Biológica de Compostos Mesoiônicos, Chalconas-Tiossemicarbazonas e Ftalazinonas

Abstract

Nesta tese, diferentes classes de compostos foram desenvolvidas, caracterizadas e avaliadas quanto a sua atividade frente a doenças inflamatórias, virais e neoplásicas. No primeiro capítulo, híbridos sulfonamidas-sidnonas foram preparados e investigados quanto à sua atividade anti-inflamatória e antiviral. Foram capazes de reduzir a inflamação em modelo animal de lesão pulmonar aguda e inibiram a replicação do SARS-CoV-2 em células Calu-3, exibindo baixa citotoxicidade contra células não infectadas. A caracterização dos compostos foi conduzida por técnicas espectroscópicas de rotina (IV, RMN de 1H e 13C), espectrometria de massas de alta resolução, difração de raios-x e CLAE. Estudos in sílico sugerem que, de maneira geral, a classe possuí propriedades farmacocinéticas adequadas e as moléculas podem ser consideradas como bons protótipos de fármacos. Estudos físico-químicos revelaram que essas substâncias interagem fortemente com a albumina sérica humana, o que pode ocasionar longo tempo de retenção na corrente sanguínea. No segundo capítulo, foram investigadas substâncias com potencial atividade antitumoral. Inicialmente, 25 tiossemicarbazonas derivadas de chalconas e azachalconas foram sintetizadas e oito delas foram testadas contra células derivadas de hepatocarcinoma humano (Huh-7), destacando-se os derivados de azachalconas pela elevada potência – IC50 em nanomolar –, associada a complexação com íons cobre no meio celular. Na sequência, um complexo de zinco obtido a partir de uma chalcona-tiossemicarbazona foi preparado e avaliado contra células de leucemia/linfoma de células T do adulto (ATLL), causando apoptose, sem associação aparente com a geração de espécies reativas de oxigênio. Em seguida, uma série de ftalazinonas foi investigada contra células Huh-7. Uma delas, um híbrido ftalazinona-feniltiazol (A3), mostrou atividade promissora, afetando a função mitocondrial das células tratadas. Docagem molecular e cálculos semi-empíricos indicam que essa substância é capaz de interagir com a proteína pró-apoptótica Bax, sugerindo um possível mecanismo de ação para a A3. Por fim, o sal mesoiônico MI-D foi avaliado pela primeira vez em células de glioblastoma humano, tendo apresentado resultados relevantes.