Hibridação molecular e dimerização de farmacóforos como estratégias no planejamento de novos fármacos para o tratamento de infecções causadas por tripanossomatídeos

Abstract

As doenças causadas por protozoários tripanossomatídeos têm grande impacto na saúde pública em diferentes regiões do planeta e, até o momento, não dispõem de tratamentos adequados que garantam o bem-estar e a segurança dos pacientes durante os longos períodos de tratamento. Estando majoritariamente presente no continente americano, a doença de Chagas(tripanossomíase americana), causada pelo protozoário hemoflagelado Trypanosoma cruzi, afeta mais de 7 milhões de pessoas em todo o mundo. No continente africano, a doença do sono (trirpanossomíase humana africana), causada pelo Trypanosoma brucei, é um problema atual, visto que a mortalidade desta doença ocorre se não tratada no início de seus sintomas. No continente africano, mais de 55 milhões de pessoas vivem expostas em áreas endêmicas, em risco real de infecção. Considerando a demanda por desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para o tratamento dessas doenças, esse trabalho tem como foco principal o planejamento racional de novas moléculas por meio de duas abordagens distintas. No capítulo 1, trata-se do planejamento de moléculas híbridas, explorando o potencial de derivados sintéticos da amida natural piperina, extraídos dos frutos secos de Piper nigrum, juntamente com grupos farmacofóricos presentes em fármacos comerciais com atividade antiparasitária conhecida, como nitroimidazóis (presentes e responsáveis pela atividade antiparasitária dos fármacos benznidazol, megazol e metronidazol). Todas as moléculas sintetizadas foram avaliadas frente às principais formas morfológicas do T. cruzi, especialmente as formas amastigotas (cepa Tulahuen C2C4-LacZ), bem como frente ao T. brucei, e quanto à sua citotoxicidade em diferentes células de mamíferos. Além dos cálculos de docagem molecular, foram conduzidos cálculos em modelos enzimáticos de TcSDH e de 14DM de T. cruzi para investigar a capacidade inibitória da nova série de ligantes híbridos. Além da hibridação molecular, no Capítulo 2 realizou-se o planejamento racional de compostos diméricos inspirados unicamente no núcleo farmacofórico do benznidazol (2- nitroimidazol), gerados por meio de simples N-alquilações com agentes alquilantes bidentados, o que se mostrou uma estratégia promissora. A avaliação biológica

demonstrou que todos os compostos dímeros foram ativos contra formas amastigotas de Trypanosoma cruzi (Tulahuen C2C4-LacZ). Notavelmente, os dímeros de cadeia mais

longa exibiram potência notável (CI50 < 1,0 μM); isso confirmou que sua atividade anti- T. cruzi é dependente do tamanho da cadeia metilênica espaçadora, uma vez que os

híbridos de cadeia mais longa interagem melhor com a nitroredutase do T. cruzi (TcNTR), que atua na ativação metabólica desses nitroimidazóis (pró-farmacos) no interior da célula do parasito. Esses compostos também mostraram atividade significativa contra T. b. brucei (T. b. brucei 427) e citotoxicidade muito baixa em células de mamíferos, destacando sua seletividade, especialmente em relação aos dímeros de cadeia mais longa. Esses grupos farmacofóricos nitroimidazólicos são de fundamental importância na terapia dessas doenças antiparasitárias, que, apesar de sua baixa eficácia, é uma das poucas que ainda conseguem ter êxito em alguma etapa do tratamento. Todos os compostos de ambas as séries foram caracterizados por IV, RMN 1H e 13C, bem como HRMS. Esse estudo em sua totalidade visa trazer à luz um melhor entendimento do seu funcionamento frente aos diferentes parasitos e hospedeiros, em diferentes abordagens, a fim de promover um melhoramento em sua aplicação nas estruturas de novos candidatos a fármacos, ajudando a desmistificar sua aplicação no desenvolvimento de novos candidatos a protótipos de moléculas com atividade frente a doenças infecciosas parasitárias.