Estudos no reposicionamento do fármaco nimesulida para o tratamento da doença de Chagas: preparação de derivados, avaliação da atividade tripanocida e investigações sobre prováveis mecanismos de ação.

Abstract

O tratamento da doença de Chagas é feito apenas por dois medicamentos, o nifurtimox (1) e o benznidazol (2). Contudo, além destes fármacos não serem eficazes em todas as fases da infecção, apresentam severos efeitos colaterais, o que justifica a busca de novas alternativas para o tratamento desta grave enfermidade. Dados da literatura descrevem a interferência de fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais no processo de infecção por tripomastigotas de Trypanosoma cruzi, sobre células de mamíferos. O mecanismo de ação destes fármacos ocorre sobre as isoformas da enzima ciclo-oxigenase, importantes para o estabelecimento da infecção do parasito. Adicionalmente, são bem conhecidos os efeitos tóxicos de compostos nitro-aromáticos, sendo o T. cruzi bastante afetado pela ação dessas moléculas em seu equilíbrio redox. De posse destas informações, propusemos neste trabalho a investigação da atividade tripanocida do fármaco nimesulida (3), anti-inflamatório nãoesteroidal, que possui em sua estrutura o grupamento toxicofórico nitro-aromático. A abordagem de reposicionamento de fármacos, como a que apresentamos aqui visando à possível atividade tripanocida da nimesulida (3), é um recurso importante na descoberta de fármacos aplicáveis ao tratamento de doenças negligenciadas. Outra estratégia, desenvolvida em paralelo, envolveu o emprego da hibridação molecular na preparação de dois derivados da nimesulida (3) com a amida natural piperina (5). Os resultados obtidos nas avaliações biológicas realizadas evidenciaram a atividade antiparasitária da nimesulida (3) sobre as diferentes formas evolutivas do parasito. Além disso, dos dois híbridos moleculares construídos, o híbrido H1, no qual foi preservada a porção nitro aromática, apresentou ação tripanocida, enquanto que o híbrido H2 perdeu significativamente a atividade com a retirada do grupo nitro de sua estrutura, o que permitiu apontar para o grupo nitro presente na nimesulida (3) e no híbrido H1 como porção farmacofórica para a atividade tripanocida estudada, validando as hipóteses deste estudo. Os resultados obtidos na avaliação das alterações ultra-estruturais em epimastigotas de T. cruzi tratados com nimesulida mostram a desorganização da estrutura das mitocôndrias, corroborando a possível interferência do fármaco no equilíbrio redox do parasito.