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Tipo do documento: Dissertação
Título: Novas acilguanidinas indólicas planejadas como inibidores seletivos de butirilcolinesterase
Autor(es): Oliveira, Letícia Bersot de
Orientador(a): Lacerda, Renata Barbosa
Primeiro coorientador: Kümmerle, Arthur Eugen
Primeiro membro da banca: Lacerda, Renata Barbosa
Segundo membro da banca: Lima, Marco Edilson Freire de
Terceiro membro da banca: Alves, Marina Amaral
Palavras-chave: Doença de Alzheimer
Área(s) do CNPq: Engenharia Química
Química
Idioma: por
Data do documento: 18-Jul-2022
Editor: Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
Sigla da instituição: UFRRJ
Departamento: Instituto de Química
Programa: Programa de Pós-Graduação em Química
Resumo: A Doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo que afeta a memória e funções motoras, sendo considerada uma enfermidade multifatorial e de origem indeterminada. A principal estratégia terapêutica para o tratamento da DA é o uso de fármacos anticolinesterásicos, inibidores das enzimas acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BuChE). O presente trabalho tem como objetivo o planejamento estrutural, síntese, caracterização, avaliação in vitro e in silico de uma nova série de derivados 1H-indol-2-acilguanidínicos, desenhados como candidatos a inibidores de colinesterases. Os derivados propostos foram desenhados através da troca bioisostérica do núcleo 4,5-dibromopirrólico, presente nos inibidores seletivos de BuChE descritos na tese de doutorado de Goulart (2021), pelo heterociclo aromático indol. A síntese dos derivados baseou-se na obtenção do intermediário-chave terc-butil-(1H-indol-2-carboxamido)(metiltio)metileno)carbamato, através da reação entre o cloreto de ácido indólico e o agente guanilante isometiltioureia mono-protegida, e posterior condensação com benzilaminas de interesse, seguido da remoção do grupo de proteção em meio ácido. Os produtos foram caracterizados por RMN de 1H e 13C. A triagem in vitro da inibição de AChE e BuChE destacou os melhores produtos (28c) e (28d) como inibidores seletivos de BuChE, os quais inibiram a atividade da BuChE em mais de 60% na concentração de 30 μM e com CI50 de 5,9 e 5,5 μM, respectivamente. A relação estrutura-atividade corroborou resultados prévios que já apontavam para a importância da função acilguanidina livre para a inibição de BuChE, e indica também que a presença de substituintes bromos no anel heteroaromático parece ser importante para a atividade desses derivados, o que precisa ainda ser comprovado a partir da avaliação de análogos indólicos bromados. Adicionalmente, substituintes halogenados no anel benzílico da acilguanidina favoreceram a atividade anti-BuChE. A utilização da ferramenta SwissADME permitiu prever que as novas acilguanidinas têm bom potencial farmacocinético. Estudos de ancoramento molecular realizados possibilitaram a compreensão dos possíveis modos de interação dos compostos com a BuChE. Os resultados demonstraram que o planejamento estrutural foi bem sucedido, porém não houve otimização em relação a atividade enzimática. Como perspectivas futuras temos a realização de ensaios de atividade antioxidante e complexação com metais, além da proposição de novos análogos na tentativa de otimização da atividade anti-BuChE, bem como para uma melhor compreensão da relação estrutura-atividade. Adicionalmente pretendemos investigar outros alvos farmacológicos para as acilguanidinas indólicas e dibromopirrólicas.
Abstract: Alzheimer's Disease (AD) is a neurodegenerative disorder that affects memory and motor functions, being considered a multifactorial disease of undetermined origin. The main therapeutic strategy for the treatment of AD is the use of anticholinesterase drugs, inhibitors of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE) enzymes. The present work aims at the structural design, synthesis, characterization, in vitro and in silico evaluation of a new series of 1H-indole-2-acylguanidinic derivatives designed as candidates for cholinesterase inhibitors. The proposed derivatives were designed through the bioisosteric exchange of the 4,5-dibromopyrrole nucleus, present in the selective inhibitors of BuChE described in Goulart’s doctoral thesis (2021), by the indole aromatic heterocycle. The synthesis of derivatives was based on obtaining the key intermediate tert-butyl-(1H-indol-2-carboxamido)(methylthio)methylene)carbamate through the reaction between indolic acid chloride and mono-protected isomethylthiourea and later condensation with benzylamines of interest, followed by removal of the protection group in an acidic medium. The products were characterized by 1H and 13C NMR. In vitro screening of AChE and BuChE inhibition highlighted the best products (28c) and (28d) as selective inhibitors of BuChE, which inhibited BuChE activity by more than 60% at a concentration of 30 μM and with an IC50 of 5.9 and 5.5 μM, respectively. The structure-activity relationship corroborated previous results that already pointed to the importance of the free acylguanidine function for the inhibition of BuChE, and also indicates that the presence of bromo substituents in the heteroaromatic ring seems to be important for the activity of these derivatives, which still needs to be proven from the evaluation of brominated indole analogues. Additionally, halogenated substituents on the benzyl ring of acylguanidine favored anti-BuChE activity. Using the SwissADME tool, it was possible to predict that the new acylguanidines have good pharmacokinetic potential. Molecular docking studies carried out made it possible to understand the possible modes of interaction of compounds with BuChE. As perspectives, we have the proposition of new analogues of the series obtained for its optimization, as well as for a better understanding of the structure-activity relationship. The results showed that the structural planning was successful, but there was no optimization regarding the enzymatic activity. As future perspectives, we carry out assays of antioxidant activity and complexation with metals, in addition to proposing new analogues in an attempt to optimize the anti-BuChE activity, as well as for a better understanding of the structure-activity relationship. Additionally, we intend to investigate other pharmacological targets for the indole and dibromopyrrolic acylguanidines.
URI: https://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/15963
Aparece nas coleções:Mestrado em Química

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