Novas acilguanidinas indólicas planejadas como inibidores seletivos de butirilcolinesterase

Abstract

A Doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo que afeta a memória e funções motoras, sendo considerada uma enfermidade multifatorial e de origem indeterminada. A principal estratégia terapêutica para o tratamento da DA é o uso de fármacos anticolinesterásicos, inibidores das enzimas acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BuChE). O presente trabalho tem como objetivo o planejamento estrutural, síntese, caracterização, avaliação in vitro e in silico de uma nova série de derivados 1H-indol-2-acilguanidínicos, desenhados como candidatos a inibidores de colinesterases. Os derivados propostos foram desenhados através da troca bioisostérica do núcleo 4,5-dibromopirrólico, presente nos inibidores seletivos de BuChE descritos na tese de doutorado de Goulart (2021), pelo heterociclo aromático indol. A síntese dos derivados baseou-se na obtenção do intermediário-chave terc-butil-(1H-indol-2-carboxamido)(metiltio)metileno)carbamato, através da reação entre o cloreto de ácido indólico e o agente guanilante isometiltioureia mono-protegida, e posterior condensação com benzilaminas de interesse, seguido da remoção do grupo de proteção em meio ácido. Os produtos foram caracterizados por RMN de 1H e 13C. A triagem in vitro da inibição de AChE e BuChE destacou os melhores produtos (28c) e (28d) como inibidores seletivos de BuChE, os quais inibiram a atividade da BuChE em mais de 60% na concentração de 30 μM e com CI50 de 5,9 e 5,5 μM, respectivamente. A relação estrutura-atividade corroborou resultados prévios que já apontavam para a importância da função acilguanidina livre para a inibição de BuChE, e indica também que a presença de substituintes bromos no anel heteroaromático parece ser importante para a atividade desses derivados, o que precisa ainda ser comprovado a partir da avaliação de análogos indólicos bromados. Adicionalmente, substituintes halogenados no anel benzílico da acilguanidina favoreceram a atividade anti-BuChE. A utilização da ferramenta SwissADME permitiu prever que as novas acilguanidinas têm bom potencial farmacocinético. Estudos de ancoramento molecular realizados possibilitaram a compreensão dos possíveis modos de interação dos compostos com a BuChE. Os resultados demonstraram que o planejamento estrutural foi bem sucedido, porém não houve otimização em relação a atividade enzimática. Como perspectivas futuras temos a realização de ensaios de atividade antioxidante e complexação com metais, além da proposição de novos análogos na tentativa de otimização da atividade anti-BuChE, bem como para uma melhor compreensão da relação estrutura-atividade. Adicionalmente pretendemos investigar outros alvos farmacológicos para as acilguanidinas indólicas e dibromopirrólicas.