Participação dos receptores AT1 do órgão subfornical na integração entre o equilíbrio hidroeletrolítico e energético

Abstract

Embora classicamente envolvido no controle cardiovascular e equilíbrio hidromineral, o sistema renina-angiotensina (SRA) tem sido implicado no controle do balanço energético. A angiotensina II (ANG II), atuando em receptores do tipo 1 (AT1) pode alterar a ingestão alimentar e o ganho de peso em modelos para indução de obesidade. Um dos principais locais de ação da ANG II circulante no sistema nervoso central é o órgão subfornical (SFO), desprovido de barreira hematoencefálica e relacionado com o controle de diversas funções autonômicas, comportamentos motivados e do metabolismo energético. Assim, nossa hipótese é que a ANG II pode atuar em receptores AT1 para promover o controle integrado do metabólico e hidroeletrolítico em desafios à homeostase energética. Tem-se três objetivos principais: a) investigar se um mesmo neurônio do SFO é sensível a ANG II e glicose, e se a concentração de glicose influencia a resposta à ANG II; b) avaliar se a privação alimentar, como estímulo hipoglicemiante, pode alterar a atividade do SRA circulante e a expressão de AT1 no SFO; c) e avaliar se a ANG II via receptores AT1 influência a ingestão de ração e/ou água após a privação alimentar. Para tal, foram usados ratos machos Sprague-Dawley e Wistar e todos os procedimentos foram aprovados por comitês de ética em uso de animais experimentais, respectivamente Queen’s University 2017-1735 e FMRP-USP 229/18. Observou-se que neurônios do SFO que respondem a ANG II podem ser encontrados em populações de diferentes fenótipos de glicossensibilidade, podendo ser tanto não glicossensiveis (43%), como glicoexcitáveis (52%) ou glicoinibidos (71%). Cultura de células do SFO mantidas em diferentes concentrações de glicose por 1, 6 e 24 horas não apresentaram diferença na expressão de receptores AT1. Mesmo assim, estudos eletrofisiológicos de patchclamp de neurônios isolados do SFO mostraram que aproximadamente 31% (n=4/13) das células testadas não respondiam a ANG II a 5mM de glicose e passavam a apresentar despolarização a 10mM de glicose. Isso sugere uma inter-relação entre o estado metabólico do organismo e a forma como o sistema nervoso central responde à ANG II. A privação de alimentos induziu o aumento da concentração plasmática de ANG II e do mRNA para receptores AT1a no SFO. O tratamento com losartana, um antagonista AT1, em baixas doses na água de beber durante 48h de jejum atenuou a queda da glicemia. Quando os animais receberam comida, apenas uma tendência de aumento da ingestão alimentar foi observada aos 60 min no grupo tratado com losartana na água. Entretanto, neste mesmo tempo, foi observada uma redução significativa da ingestão de água. Ainda, microinjeções intracerebroventriculares (i.c.v.) de losartana mostram uma significativa diminuição da ingestão comida e água após 12 horas em condições basais, mas depois de jejum de 48 horas apenas a ingestão de água foi significativamente reduzida pelo tratamento com losartana i.c.v. Assim, podemos concluir que SRA encontra-se ativado em condições de jejum, acompanhado de aumento na expressão de AT1 no SFO, e está relacionado com a ingestão de água durante a alimentação, como um importante mecanismo de manutenção do volume e osmolalidade do líquido extracelular durante a ingestão de alimentos.