Planejamento, síntese e avaliação de derivados 1,2,4-oxadiazólicos com potencial atividade tripanocida

Abstract

A doença de Chagas foi estudada e descrita pelo médico sanitarista e cientista brasileiro Carlos Chagas, em 1909. É causada pelo protozoário Trypanossoma cruzi, apresentando manifestações clínicas complexas. No entanto, desde sua descoberta, pouco se avançou no tratamento quimioterápico da doença de Chagas, sendo o fármaco disponível (benzonidazol) pouco eficiente e associado à manifestação de diversos efeitos colaterais. A partir do conhecimento da atividade antiparasitária da amida natural piperina, este trabalho focou-se na proposição de novas moléculas estruturalmente semelhantes com potencial tripanocida. A partir dos princípios do bioisosterismo, foi proposta uma série de novos 1,2,4-oxadiazóis diferentemente substituídos. Sua síntese foi concebida partir dos ácidos 3-arilacrílicos correspondentes, obtendo-se os respectivos cloretos de acila, através da reação com cloreto de oxalila. A etapa posterior envolve a O-acilação da benzamidoxima adequadamente substituída, seguida do fechamento do anel oxadiazólico, que se dá em em suporte sólido (sílica-gel) empregando-se irradiação de micro-ondas. A caracterização dos produtos foi feita através de ponto de fusão, RMN 1H e 13C, espectrometria no infravermelho e espectrometria de massas de alta e baixa resolução. O presente trabalho ainda traz informações quanto ao perfil de atividade biológica das moléculas sintetizadas frente a formas epimastigotas do protozoário Trypanosoma cruzi e frente a células primárias de mamíferos, permitindo que se calculasse o seu índice de seletividade. Investigações quanto a possíveis mecanismos de ação dos derivados sobre o T. cruzi indicam não haver influências sobre a ação enzimática da protease cruzaína, sobre o ciclo celular do parasito, nem sobre a biossíntese de esteróis de membrana, catalisada pela enzima CYP51. A metodologia química desenvolvida poderá ser aplicada na síntese de outros análogos. As perspectivas deste trabalho incluem ainda a avaliação biológica frente a formas amastigota e tripomastigota do parasito