Otimização Estrutural de 7-((piperidin-1-il)alcoxi)-cumarinas: Homologação e Construção de Heterociclos Miméticos Visando o Desenvolvimento de Novos Inibidores Mistos de Colinesterases

Abstract

A Doença de Alzheimer (DA) caracteriza-se por ser um distúrbio neurodegenerativo progressivo e irreversível de memória e outras funções cognitivas, afetando o funcionamento ocupacional e social. O uso de compostos envolvendo ligantes multialvo (MTDLs), como inibidores mistos da enzima acetilcolinesterase (AChE) que atuam inibindo indiretamente a agregação do β-amiloide (Aβ) ou que combinem a inibição das colinesterases (ChEs) com outros mecanismos de ação vem sendo apontado como de grande valia para o tratamento da DA devido à possibolidade de se modular simultaneamente alvos que contribuem para a instalação e manutenção da doença. Recentemente, nosso grupo de trabalho (LaDMol-QM) descreveu duas classes de cumarinas (24 e 25a-b) que possuíam atividade inibitória mista, atuando no sítio catalítico (CAS) e periférico (PAS) ao mesmo tempo, com valores de CI50 de até 20 nM sobre a AChE e seletividades de até 354 vezes sobre a butirilcolinesterase (BChE). Tendo como base o mapa farmacofórico dessas séries, este trabalho tem como objetivo geral o planejamento, síntese e a avaliação farmacológica de uma série de benzil-triazol-cumarinas e de heterocíclos miméticos de cumarinas como possíveis agentes inibidores da enzima AChE de

forma mista. Foram propostas três séries, sendo a primeira uma otimização da série triazol- cumarina, com a síntese de novos derivados benzílicos (série A), e as séries com os heterociclos

miméticos quinolinona (série B) e aminoquinazolina (série C). A síntese da série A, homóloga superior da série 25, foi concluída após dez etapas sintéticas, levando a obtenção de dez novos derivados da série triazol-cumarina (26a-j), em que todos os compostos foram capazes de inibir a AChE com valores de CI50 variando de 4,2 a 103,8 nM e seletividades de até 685 vezes frente a BChE. O estudo de ancoramento molecular mostrou consistência com os resultados do estudo de cinética enzimática de compostos triazol-cumarínicos, que os classifica como inibição do tipo mista. O potencial multialvo da série A foi evidenciado pelos resultados obtidos frente a hH3R, MAO-A e MAO-B. A síntese da série B, bioisóstero clássico da série 24, foi concluída após seis etapas sintéticas, levando a obtenção de sete novos derivados da quinolinona (58a-g), que demonstraram um perfil de inibição dual das colinesterases (ChEs). Os estudos de ancoramento molecular permitiram elucidar os distintos mecanismos de inibição observados para os derivados da série B. A síntese da série C, bioisóstero não-clássico da série 24, foi realizada de forma convergente após a obtenção dos dois principais blocos de construção reacional, do fenol-2-aminoquinazolina e do cloridrato de cloroalquil piperidina, levando a obtenção de dois novos derivados da série aminoquinazolina (67a-b), que demonstraram ser capazes de inibir a BChE de forma seletiva. O estudo de ancoramento molecular mostrou consistência com os resultados do estudo de cinética enzimática, que os classifica como inibição do tipo mista.